Nova estratègia terapèutica per reduir la mort neuronal en l’esclerosi lateral amiotròfica

Els primers autors d’aquesta recerca internacional, publicada a la revista Science Advances, són els experts Juan Alberto Ortega Cano, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i l’Institut de Neurociències (UBneuro) de la UB, i Ivan Sasselli, del Centre de Física de Materials (CSIC-UPV/EHU). També hi han participat investigadors de la Universitat de Saragossa i de la Northwestern University (Estats Units), entre d’altres.

Una de les causes genètiques més freqüents de l’ELA és la mutació del gen C9orf72: es troba en aproximadament el 33 % dels pacients afectats per l’ELA familiar i en el 5 % dels afectats per l’ELA esporàdica a Espanya. En aquests pacients es generen uns dipèptids amb una gran quantitat de càrregues positives que tenen efectes altament tòxics en les neurones motores. En la primera part de l’estudi, els investigadors van combinar tècniques computacionals i experimentals per millorar la comprensió molecular d’aquests dipèptids i com donen lloc a aquest procés patològic.

Una unió tòxica per a les neurones

Els resultats van mostrar que la toxicitat d’aquests compostos es deu, en part, al fet que s’uneixen a l’ARN ribosomal (ARNr), una molècula que participa en el procés de traducció de la informació genètica i la síntesi de proteïnes en la cèl·lula. «Hem vist que aquests dipèptids, especialment els rics en l’aminoàcid arginina (poli-glicina-arginina o poly-GR), s’uneixen a una regió concreta de l’ARNr i afecten la biosíntesi de ribosomes (petites estructures que s’encarreguen de sintetitzar les proteïnes del nostre organisme) i la traducció de proteïnes en neurones motores humanes, i en produeix la mort», explica el professor Juan Alberto Ortega Cano. «A més —afegeix l’investigador—, aquesta interacció dels poly-GR amb l’ARNr és molt més forta que la interacció del poly-GR amb altres proteïnes ribosomals que s’havien descrit prèviament en altres estudis, i explica per què aquests dipèptids tenen una gran afinitat en unir-se als ribosomes de les cèl·lules».

Davant d’aquests resultats, els investigadors van dissenyar una innovadora estratègia per «enganyar» els dipèptids poly-GR i reduir-ne la toxicitat: van crear una trampa, una molècula que imitava la seqüència específica de l’ARNr amb la qual s’uneixen els poly-GR durant el procés patològic, amb l’objectiu d’evitar així els efectes neurotòxics d’aquesta unió. L’aplicació d’aquesta estratègia en neurones derivades de teixit de pacients in vitro i en models de la malaltia (mosques del vinagre) in vivo mostren que «redueix els defectes en la biosíntesi de ribosomes en la traducció de proteïnes i la toxicitat que expressen els poly-GR, així com la mort de motoneurones de pacients d’ELA amb mutacions en el gen C9orf72», detalla l’investigador.

Malgrat que encara falta molta recerca per poder validar i comprendre completament el funcionament d’aquesta innovadora estratègia, els investigadors assenyalen a l’article que aquests resultats tan prometedors reforcen la idea que l’ús de trampes d’ARN és útil «no només per estudiar les interaccions ARN-proteïna, sinó també per protegir les neurones dels efectes perjudicials de proteïnes anòmales que es generen en altres malalties neurodegeneratives».

Article de referència:

Ortega, J.; Sasselli, I.; Boccitto, M.; Fleming, A.; Fortuna, T.; Li, Y.; Sato, K.; Clemons, T.; Daley, E.; Nguyễn, T.; Anderson, E.; Ichida, J.; Pandey, U.; Wolin, S.; Stupp, S.; Kiskinis, E. «CLIP-Seq analysis enables the design of protective ribosomal RNA bait oligonucleotides against C9ORF72 ALS/FTD poly-GR pathophysiology», Science Advances, novembre de 2023. DOI: 10.1126/sciadv.adf7997.