La integritat de la barrera hematoencefàlica depèn d’una proteïna que està alterada en algunes malalties neurodegeneratives

Segons el treball, destacat ara a la portada de la revista JCI Insight, la proteïna TDP-43 també és determinant per mantenir la integritat de la barrera hematoencefàlica, que evita l’arribada de tòxics i patògens al sistema nerviós central. És dirigit pel professor Eloi Montañez, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona i de l’IDIBELL, i hi participen equips de la Facultat de Biologia i l’Institut de Biomedicina (IBUB) de la UB, l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG).

Quin és el paper de la proteïna TDP-43 en el sistema vascular?

La proteïna TDP-43 és un factor clau per al funcionament del sistema nerviós i la plasticitat neuronal. És una proteïna d’unió a l’ADN i l’ARN que regula l’expressió gènica, i la seva disfunció s’ha associat a diversos trastorns neurodegeneratius.

Tot i que en els darrers anys s’ha avançat molt en la comprensió de les funcions de TDP-43 en les neurones, encara no es coneixia bé el paper que fan en les cèl·lules endotelials que integren el sistema circulatori, la formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi) i la funció vascular.

«El treball desvela per primer cop que la TDP-43 és essencial per a la formació i l’estabilitat dels vasos sanguinis del sistema nerviós central, i per a la integritat de la barrera hematoencefàlica», detalla el professor Eloi Montañez, del Departament de Ciències Fisiològiques de la UB.

La vascularització del sistema nerviós central i la formació de la barrera hematoencefàlica estan regulades per diferents vies de senyalització; per exemple, la via de senyalització a través de les integrines que regula la interacció de les cèl·lules amb la matriu extracel·lular i la senyalització duta a terme pel factor de transcripció β-catenina.

«En l’estudi, hem descobert que la deficiència de la proteïna TDP-43 altera la matriu extracel·lular que envolta els vasos sanguinis i redueix la senyalització de la β-catenina en les cèl·lules endotelials», apunta l’investigador. «Així, els ratolins sense proteïna TDP-43 endotelial presenten múltiples hemorràgies i degeneració vascular al cervell i la medul·la espinal».

Defectes vasculars i resposta inflamatòria en neurociències

Els autors també identifiquen la TDP-43 de les cèl·lules endotelials com un factor potencial que contribueix als defectes vasculars que desencadenen la resposta inflamatòria observada en pacients diagnosticats amb malalties associades a la TDP-43.

«Algunes alteracions en els vasos sanguinis del sistema nerviós central —defectes en la integritat de la barrera hematoencefàlica o degeneració de cèl·lules endotelials— s’associen a les respostes inflamatòries i immunitàries que poden causar pèrdua neuronal. Aquest procés de degeneració neuronal és subjacent a l’origen o la progressió de diversos trastorns neurològics —ictus, retinopatia diabètica— i algunes malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzheimer, l’ELA i la LATE (en anglès, limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy)».

El nou treball ajudarà a conèixer millor els mecanismes moleculars que relacionen els defectes vasculars i la neuroinflamació. «El nostre objectiu ara és analitzar si els defectes en la funció de la proteïna TDP-43 a l’endoteli dels vasos madurs podrien estar implicats en l’ELA o en altres patologies associades a TDP-43, a causa de l’augment de la permeabilitat vascular o bé els processos d’inflamació», clou l’investigador.
​​​​​​​

Article de referència:

Arribas, V.; Onetti, Y. et al. «Endothelial TDP-43 controls sprouting angiogenesis and vascular barrier integrity, and its deletion triggers neuroinflammation». JCI Insight, febrer de 2024. Doi: 10.1172/jci.insight.177819