Identificada una potencial diana terapèutica contra la cirrosi i la inflamació hepàtica

Aquesta recerca podria impulsar el disseny de fàrmacs que potenciïn la producció de la proteïna RNF41 en macròfags, unes cèl·lules defensives del sistema immunològic que tenen un rol essencial en la resposta al dany hepàtic i en el progrés de les malalties cròniques del fetge.

«Aquesta potencial diana terapèutica representa un nou regulador principal del paper dels macròfags en el control de les malalties hepàtiques cròniques i altres malalties caracteritzades per inflamació i fibrosi», apunta l’expert Pedro Melgar-Lesmes, membre també de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD) i l’Institut de Tecnologia de Massachusetts (MIT, Estats Units).

«La nostra descoberta —continua— posa en relleu que la regulació de la immunitat innata, i en concret l’activitat dels macròfags, és essencial per lluitar contra la fibrosi hepàtica i potenciar la regeneració del fetge».

Quin és el paper de la proteïna RNF41 en la fibrosi hepàtica? 

L’estudi revela que l’expressió de l’RNF41 —una proteïna relacionada amb processos inflamatoris— és menor en els macròfags aïllats de mostres de fetge de pacients afectats per cirrosi hepàtica, independentment de l’origen de la malaltia. En ratolins amb fibrosi hepàtica, l’expressió de la proteïna en els macròfags del fetge també està reduïda.

L’equip ha constatat que un procés d’inflamació perllongada en cultius cel·lulars de macròfags hepàtics provoca una disminució de la proteïna RNF41. «Per tant, la inflamació crònica podria ser responsable de la reducció de l’RNF41 en macròfags», apunta Melgar-Lesmes.

Per avaluar el paper de la proteïna RNF41 en el procés de la inflamació crònica i la fibrosi hepàtica, els experts han aplicat una teràpia gènica selectiva de macròfag inflamat per a models animals de fibrosi hepàtica, per tal de restaurar o bé inhibir l’expressió de l’RNF41 en els macròfags hepàtics.

En ratolins en què es podria restablir la funció de la proteïna RNF41, els resultats han mostrat que es potencia l’eliminació de la fibrosi, la reducció de la inflamació hepàtica i l’augment de la regeneració del fetge.

Una metodologia innovadora

Per assolir aquests resultats, s’ha fet servir una metodologia innovadora basada en l’ús de nanopartícules de dendrímer-grafit (NDG) —unes molècules amb característiques funcionals d’interès en biomedicina— dissenyades per l’equip. A més, també s’ha aplicat la tècnica de l’aïllament específic de macròfags, mitjançant esferes magnètiques unides a anticossos (MACS). Així s’ha demostrat que aquestes nanopartícules són efectives en teràpia gènica selectiva en macròfags inflamats del fetge fibròtic.

En paral·lel, els estudis in vitro confirmen que si la proteïna RNF41 desapareix en els macròfags de fetges fibròtics de ratolins, es desencadena una tempesta de citocines inflamatòries que genera més fibrosi, dany hepàtic i certa mortalitat. «Això ens indica que la proteïna RNF41 és necessària per superar la fibrosi i la inflamació crònica en la malaltia hepàtica», indica Melgar-Lesmes.

Les futures línies de recerca de l’equip aniran enfocades a identificar quines són les proteïnes que controlen la proteïna RNF41 en els macròfags. «Això ens permetrà dissenyar nous fàrmacs que permetin augmentar l’expressió d’aquesta proteïna clau en la regulació del rol del macròfag en la inflamació i la fibrosi hepàtiques», clou l’investigador.

Article de referència:

Moreno-Lanceta, A.; Medrano-Bosch, M. et al. «RNF41 orchestrates macrophage-driven fibrosis resolution and hepatic regeneration». Science Translational Medicine, juliol de 2023. DOI: 10.1126/scitranslmed.abq6225