Descobert un mecanisme molecular relacionat amb la mort de les neurones

El treball, dut a terme amb models animals i cultius cel·lulars, l’han liderat el catedràtic Eduardo Soriano, de la Universitat de Barcelona, l’Institut de Neurociències de la UB (UBneuro) i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED), i la investigadora Anna Maria Aragay, membre del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) i de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).

A l’article, que té com a primers autors Ismael Izquierdo (IBMB-CSIC), Serena Mirra i Yasmina Manso (UB-CIBERNED), també destaca la participació d’Adolfo López de Munain, de l’Hospital Universitari de Donosti, i de Xavier Navarro, de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), tots dos dels grup CIBERNED, i de José Antonio Enríquez, col·laborador del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Fragilitat i Envelliment Saludable (CIBERFES) i del Centre Nacional de Recerques Cardiovasculars Carlos III (CNIC). 

Aportar energia per a les funcions neuronals

«A les neurones, el procés de transport de mitocondris és decisiu, ja que aquests orgànuls han de ser presents al llarg de tots els axons i dendrites —unes extensions de les neurones— per aportar energia a la neurotransmissió i les funcions neuronals, uns processos amb una gran demanda energètica. Aquest gran consum depèn d’una distribució molt específica i precisa dels mitocondris a l’interior de les neurones», detalla Soriano, codirector de la recerca i membre del Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia de la Facultat de Biologia de la UB.

L’estudi revela que el complex mitocondrial Alex3/Gαq interacciona amb la maquinària dels mitocondris per poder distribuir i transportar aquests orgànuls pels axons i les dendrites de les neurones. Tot aquest procés de transport depèn de la interacció de la proteïna Gq amb la proteïna mitocondrial Alex3.

«Per primera vegada, hem descobert que el complex Alex3/Gαq és essencial no només per al transport i la funció mitocondrial, sinó també per a la fisiologia neuronal, el control del moviment i la viabilitat neuronal. Si aquest sistema s’inactiva —per exemple, en ratolins amb una deficiència específica de la proteïna Alex3 en el sistema nerviós central— es redueix el trànsit dels mitocondris, hi ha menys arborització dendrítica i axonal, i això causa dèficits motors i fins i tot la mort neuronal», detalla Anna M. Aragay, codirectora de la recerca.

Anteriorment, els autors de l’estudi ja havien descrit en articles previs que les proteïnes Alex3 i Gαq regulen el transport mitocondrial. Ara bé, encara era una incògnita saber com interactuaven i quins mecanismes moleculars participaven en el procés.

Ara, el nou treball revela que la interacció del complex mitocondrial Alex3/Gαq es regula mitjançant els receptors acoblats a proteïnes G (G protein-coupled receptors, GPCR). Es tracta de receptors de moltes molècules —hormones, neurotransmissors, cannabinoides, etc.— amb funcions diferents en l’organisme.

«L’activació de GPCR no tan sols altera la distribució mitocondrial, sinó també la seva funció i, com a efecte més destacat, el creixement i la viabilitat neuronal. El nostre estudi suggereix que, en general, aquestes molècules que interactuen amb aquests receptors podrien regular diversos aspectes de la biologia mitocondrial a través dels GPCR», expliquen els experts.

Controlar els receptors per lluitar contra malalties humanes

Malgrat que els mecanismes d’acció encara no es coneixen prou bé, sembla que les diverses funcions que desenvolupa la proteïna Alex3 es podrien associar a diverses patologies. Per exemple, tot indica que les delecions —pèrdua d’un fragment de l’ADN— del gen Alex3 faciliten l’aparició d’alguns tumors (càncers epitelials). En altres casos, la deleció o inhibició de la seva expressió té un efecte protector en alguns tumors (càncer hepàtic).

A més de la relació que tenen amb el càncer, algunes variants genètiques de la proteïna Alex3 i la seva família gènica també es relacionen amb malalties neurodegeneratives —en particular, amb el Parkinson—, l’apnea del son i malalties metabòliques.

«El fet que no s’hagin identificat mutacions inactivants en els bancs de dades de milers de genomes humans podria indicar que el gen Alex3 té una funció molt rellevant. La seva pèrdua total no és viable en l’organisme, i només es trobaria com a mutació somàtica en tumors», precisa la catedràtica Gemma Marfany, coautora del treball i membre del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la UB, l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER).

«A més, les mutacions en el gen que codifica per a Gαq en humans donen lloc a trastorns motors, dèficits cognitius, discapacitat intel·lectual i epilèpsia», apunta Aragay. Els autors subratllen que aquestes dades mostren la rellevància del complex identificat per a la funció neuronal.

«Poder controlar la biologia mitocondrial des de l’exterior de les cèl·lules mitjançant els receptors GPCR és un gran avantatge. Actualment, hi ha moltes cèl·lules específiques que activen o inhibeixen aquests receptors; per tant, és important explorar la possibilitat de controlar la localització i la biologia dels mitocondris en malalties en què es produeix un dèficit d’aquests orgànuls (per exemple, malalties mitocondrials o neuromusculars), o en patologies en què la inhibició del metabolisme té efectes terapèutics positius (per exemple, càncer)», conclou l’equip.

Article de referència:

Izquierdo Villalba, I.; Mirra, S. et al. «A mammalian-specific Alex3/Gαq protein complex regulates mitochondrial trafficking, dendritic complexity, and neuronal survival». Science Signaling, febrer de 2024. DOI: 10.1126/scisignal.abq1007.