Investigadors de la UB i lʼIBEC aconsegueixen cultivar neurones madures per estudiar malalties neurodegeneratives
Un equip dʼinvestigadors de la Universitat de Barcelona, de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBneuro) i de lʼInstitut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) ha aconseguit crear les primeres neurones altament madures a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes humanes (iPSC), fent servir un material sintètic. Aquest descobriment obre la porta a noves recerques mèdiques i a possibles teràpies per tractar malalties neurodegeneratives i lesions traumàtiques.
Un equip dʼinvestigadors de la Universitat de Barcelona, de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBneuro) i de lʼInstitut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) ha aconseguit crear les primeres neurones altament madures a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes humanes (iPSC), fent servir un material sintètic. Aquest descobriment obre la porta a noves recerques mèdiques i a possibles teràpies per tractar malalties neurodegeneratives i lesions traumàtiques.
El treball, publicat a la revista Cell Stem Cell, té com a coautors principals els experts Alberto Ortega, investigador Ramón y Cajal de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i membre de lʼUBNeuro, i Zaida Álvarez, investigadora Ramón y Cajal de lʼIBEC.
«En aquest projecte hem desenvolupat una nova matriu sintètica que imita diversos aspectes de la matriu extracel·lular de la medul·la espinal dels mamífers, que inclou la topografia, la composició química i, sobretot, un alt dinamisme molecular. Aquesta última característica no sʼhavia testat mai per lʼalta complexitat tècnica que es requereix per analitzar-la, i sembla que és molt important per regular múltiples funcions de les neurones humanes in vitro, incloent-hi lʼadhesió, migració, supervivència i maduració funcional», explica el professor.
«Aquestes matrius poden ajudar a resoldre limitacions històriques per modelar malalties neurodegeneratives a partir de neurones humanes derivades de cèl·lules mare, ja que normalment aquests sistemes presenten nivells limitats de maduració que no passen de les fases fetal i infantil», apunta lʼinvestigador de la UB.
Tal com indica Zaida Álvarez, «es tracta de la primera vegada que sʼaconsegueix fer madurar neurones derivades dʼiPSC humanes amb una matriu sintètica». «Aquesta plataforma —explica la investigadora— permetrà als laboratoris disposar de neurones madures humanes per estudiar múltiples malalties neurològiques i desenvolupar teràpies noves».
Fins ara, sʼhavia aconseguit generar neurones a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes, però presentaven un grau de maduresa funcional insuficient, similar al de neurones en etapes primerenques de desenvolupament. Això limitava la capacitat per investigar malalties neurodegeneratives, ja que són les neurones adultes les que degeneren. La maduració ineficient de les neurones diferenciades a partir dʼiPSC es devia, en part, a la manca de senyals que es troben en lʼentorn de les neurones, la matriu extracel·lular.
La matriu extracel·lular i les molècules ballarines
La matriu extracel·lular és essencial per al desenvolupament de cèl·lules al laboratori, ja que els proporciona suport estructural, en regula la senyalització i diferenciació, en manté la integritat i els proporciona un ambient adequat per al creixement.
Per recrear la matriu extracel·lular i aconseguir una maduració i una funcionalitat similars a les de les neurones del sistema nerviós en condicions fisiològiques, els investigadors van utilitzar les anomenades molècules ballarines, una tècnica revolucionària presentada lʼany passat per Zaida Álvarez i Samuel I. Stupp, professor de la Northwestern University (Estats Units).
El primer pas va ser diferenciar les iPSC humanes en neurones motores i corticals per, posteriorment, col·locar-les en nanofibres compostes per molècules ballarines. Així, els investigadors van observar que la capacitat de senyalització i ramificació de les neurones havia millorat, la qual cosa permetia que es generessin millors contactes sinàptics entre elles.
Els investigadors creuen que, en avançar lʼedat de les neurones en cultius cel·lulars, es podran millorar els experiments per comprendre millor les malalties dʼaparició tardana. «Disposar de neurones madures al laboratori és essencial per avançar en la comprensió de malalties neurodegeneratives com ara lʼAlzheimer, el Parkinson o lʼesclerosi lateral amiotròfica (ELA), i en el desenvolupament de teràpies eficaces i segures», comenta Alberto Ortega.
Habilitats de ball sincronitzades
Per desenvolupar neurones madures, els investigadors van utilitzar nanofibres compostes per molècules ballarines, un material que Zaida Álvarez va desenvolupar al laboratori del professor Stupp com un tractament potencial per a lesions agudes de la medul·la espinal. En recerques anteriors publicades a la revista Science, Álvarez havia descobert com modificar el moviment de les molècules perquè es poguessin trobar i connectar de manera més eficient als receptors cel·lulars que estan en constant moviment.
En el nou estudi, Zaida Álvarez i Alberto Ortega van observar que les nanofibres amb més moviment molecular donaven lloc a millores en els cultius de neurones humanes. En altres paraules, les neurones cultivades en aquests materials sintètics més dinàmics mostraven més maduresa, amb menys agregació i amb una senyalització més intensa.
«Creiem que això funciona perquè els receptors es mouen molt ràpid a la membrana cel·lular i les molècules de senyalització de les nostres bastides també es mouen molt ràpid», explica Samuel I. Stupp, director del Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology (SQI) i professor distingit Severo Ochoa a lʼIBEC.
Com a part de la recerca, van agafar cèl·lules de pell dʼun pacient amb ELA i les van convertir en neurones motores —el tipus cel·lular afectat en aquesta malaltia neurodegenerativa— específiques dʼaquest pacient. Aquestes neurones es van cultivar durant dos mesos en els materials sintètics perquè desenvolupessin característiques pròpies de lʼELA. «Aquest sistema no només ha proporcionat una nova finestra per estudiar lʼELA, sinó que també es podrà utilitzar per estudiar i provar possibles teràpies per a altres malalties neurològiques», comenta Evangelos Kiskinis, professor de neurologia i neurociència a lʼEscola de Medicina Feinberg de la Northwestern University i investigador Robertson de la New York Stem Cell Foundation.
A la recerca de noves estratègies terapèutiques
Gràcies al material sintètic, aquestes neurones altament funcionals podrien trasplantar-se a pacients amb pèrdua de neurones —per lesió o per malaltia—, la qual cosa els permetria recuperar la cognició o les sensacions perdudes. Com que les cèl·lules inicials podrien provenir del mateix pacient, les neurones derivades i trasplantades no generarien rebuig.
En lʼestudi també hi han participat Kohei Sato, investigador de lʼescola de ciències de la vida i tecnologia de lʼInstitut Tecnològic de Tòquio, i Elisabeth Engel, investigadora principal del Grup de Recerca de Biomaterials per a Teràpies Regeneratives de lʼIBEC.
Article de referència:
Álvarez, Z.; Ortega, J. A. et al. «Artificial extracellular matrix scaffolds of mobile molecules enhance maturation of human stem cell-derived neurons». Stem Cell Stem, gener de 2023. Doi: 10.1016/j.stem.2022.12.010