Nova diana terapèutica per al tractament de la malaltia de Huntington
La malaltia de Huntington és un trastorn causat per una mutació en el gen de la huntingtina (HTT) que sʼinicia a lʼedat adulta i comporta alteracions motores, cognitives i psiquiàtriques. Lʼorigen dʼaquesta malaltia sʼha associat al funcionament anòmal de la proteïna mutada, mHTT, però dades més recents han mostrat la implicació dʼaltres mecanismes moleculars.
Un nou estudi de la UB ha identificat un tipus dʼàcid ribonucleic (RNA, per les sigles en anglès), com a potencial diana terapèutica per al tractament de la malaltia. Es tracta dels RNA petits o sRNA, molècules que no codifiquen proteïnes però tenen funcions importants en la regulació de lʼexpressió dels gens. Segons el nou treball, els sRNA participarien en el desenvolupament de la malaltia. Aquests resultats obren la porta a dissenyar nous fàrmacs específics per bloquejar lʼactivitat dʼaquestes molècules intermediàries que ajuden a interpretar la informació continguda als gens.
La malaltia de Huntington és un trastorn causat per una mutació en el gen de la huntingtina (HTT) que sʼinicia a lʼedat adulta i comporta alteracions motores, cognitives i psiquiàtriques. Lʼorigen dʼaquesta malaltia sʼha associat al funcionament anòmal de la proteïna mutada, mHTT, però dades més recents han mostrat la implicació dʼaltres mecanismes moleculars.
Un nou estudi de la UB ha identificat un tipus dʼàcid ribonucleic (RNA, per les sigles en anglès), com a potencial diana terapèutica per al tractament de la malaltia. Es tracta dels RNA petits o sRNA, molècules que no codifiquen proteïnes però tenen funcions importants en la regulació de lʼexpressió dels gens. Segons el nou treball, els sRNA participarien en el desenvolupament de la malaltia. Aquests resultats obren la porta a dissenyar nous fàrmacs específics per bloquejar lʼactivitat dʼaquestes molècules intermediàries que ajuden a interpretar la informació continguda als gens.
En el treball, publicat a la revista Acta Neuropathologica, hi han participat dos equips de lʼInstitut de Neurociències de la UB liderats per les professores de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut Eulàlia Martí, també investigadora del Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Epidemiologia i Salut Pública (CIBERESP); i Esther Pérez-Navarro, també investigadora del Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED) i lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Així mateix, hi han col·laborat experts de lʼInstitut dʼInvestigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i el Centre Mèdic Universitari de Göttingen (Alemanya).
Una tècnica innovadora
Lʼobjectiu dels investigadors era entendre el potencial tòxic del conjunt dʼsRNA que es genera en el cervell dels pacients amb malaltia de Huntington. En paraules dels investigadors, «identificar els mecanismes de toxicitat és molt important per comprendre com evoluciona la malaltia i també per dissenyar fàrmacs i estratègies terapèutiques adequades».
Per resoldre aquesta pregunta, els investigadors van aïllar sRNA del cervell de pacients amb malaltia de Huntington i també de persones no afectades per utilitzar-los com a referència comparativa. Després, van injectar aquestes molècules al cervell de ratolins normals i van analitzar si els ratolins desenvolupaven anomalies semblants a les de la malaltia humana. «És la primera vegada que es fa servir una injecció dʼRNA de procedència humana en el cervell de ratolí i aquesta estratègia innovadora ens ha permès entendre la importància dʼaquestes molècules de manera independent de la proteïna», explica Eulàlia Martí.
Els resultats dʼaquest experiment mostren que els sRNA de pacients amb la malaltia de Huntington són suficients per causar una patologia semblant en ratolins normals que inclou «alteracions motores, canvis transcripcionals semblants als observats en la malaltia humana i en models de ratolí, afectació específica dels tipus neuronals més afectats durant el decurs de la malaltia, pèrdua neuronal i neuroinflamació», resumeix la investigadora.
Nova visió sobre el paper dels sRNA en la malaltia
Aquests resultats plantegen una nova visió sobre el paper dels diferents tipus dʼsRNA en la progressió de la malaltia. «Fins ara sʼhavia demostrat que tant la proteïna mHTT com lʼRNA que la codifica i que conté repeticions de CAG, contribueixen a la neurotoxicitat. No obstant, els efectes tòxics associats a RNA amb repeticions de CAG no expliquen determinades alteracions que són importants en el context de la patologia; per exemple, lʼafectació neuronal específica o les alteracions transcripcionals. Aquests resultats —continua la investigadora— posen de manifest que diferents classes dʼsRNA generats en el cervell dels pacients probablement participen en la patogènesi».
En aquest sentit, lʼestudi també demostra que els fragments derivats dels RNA de transferència (tRF) són el tipus dʼsRNA més alterat en els cervells de pacients amb la malaltia de Huntington. Lʼestudi demostra que un tRF en particular també produeix neurotoxicitat, i suggereix que els tRF podrien participar en els efectes perjudicials associats als sRNA en els pacients afectats. A partir dʼaquest estudi, el principal repte serà entendre la rellevància funcional de les diferents classes dʼsRNA, amb especial atenció en els tRF, que són molt abundants en els cervells humans afectats. «Entendre la dinàmica dʼexpressió de les classes tòxiques tant en les regions cerebrals com respecte a lʼevolució de la malaltia és cabdal per poder tenir una visió completa de la seva implicació en el procés patològic», destaca Eulàlia Martí.
Potencials biomarcadors
A més, aquestes molècules es podrien convertir en potencials biomarcadors de la malaltia, ja que, segons els investigadors, hi ha múltiples evidències que indiquen que els canvis dʼexpressió dels RNA succeeixen abans que els símptomes es manifestin: «Aquests canvis es poden reflectir perifèricament en biofluids com el plasma i aquest fet pot conferir a aquestes molècules un gran valor com a biomarcadors».
Per últim, aquests resultats també podrien tenir implicacions en el tractament dʼaltres malalties. «Les alteracions en lʼexpressió dels sRNA es detecten de manera primerenca en moltes altres malalties neurodegeneratives i, per tant, es pot obrir un camp dʼestudi molt més ampli per entendre quines classes poden contribuir a aspectes específics associats a la neurodegeneració i la neuroinflamació», conclou la investigadora.
Referència de lʼarticle:
Creus-Muncunill, J.; Guisado-Corcoll, A.; Venturi, V.; Pantano, L.; Escaramís, G.; García de Herreros, M.; Solaguren-Beascoa, M.; Gámez-Valero, A.; Navarrete, C.; Masana, M.; Llorens, F.; Diaz-Lucena, D.; Pérez-Navarro, E., i Martí, E. «Huntingtonʼs disease brain-derived small RNAs recapitulate associated neuropathology in mice», Acta Neuropathologica, gener de 2021. Doi: https://doi.org/10.1007/s00401-021-02272-9