La proteïna NCAM2 té un paper decisiu en la formació dʼestructures per a lʼaprenentatge cognitiu com el còrtex cerebral i lʼhipocamp
La molècula NCAM2, una glicoproteïna que pertany a la superfamília de les immunoglobulines, és un factor essencial en el procés de formació del còrtex cerebral, la morfogènesi neuronal i la formació de circuits neuronals en el cervell, tal com constata un nou treball publicat a la revista Cerebral Cortex. Així, el dèficit de la proteïna NCAM2 origina una migració errònia de les neurones i altera la morfologia, el citoesquelet i la funcionalitat dʼaquestes cèl·lules del sistema nerviós central.
La molècula NCAM2, una glicoproteïna que pertany a la superfamília de les immunoglobulines, és un factor essencial en el procés de formació del còrtex cerebral, la morfogènesi neuronal i la formació de circuits neuronals en el cervell, tal com constata un nou treball publicat a la revista Cerebral Cortex. Així, el dèficit de la proteïna NCAM2 origina una migració errònia de les neurones i altera la morfologia, el citoesquelet i la funcionalitat dʼaquestes cèl·lules del sistema nerviós central.
Lʼarticle estudia per primer cop lʼactivitat de lʼNCAM2 en el còrtex i lʼhipocamp, unes estructures cerebrals on la funció dʼaquest factor encara era desconeguda. Està dirigit pels experts Eduardo Soriano i Lluís Pujades, de la Facultat de Biologia i lʼInstitut de Neurociències (UBNeuro) de la Universitat de Barcelona, el Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED) i el Vall dʼHebron Institut de Recerca (VHIR), i té com a primer autor lʼinvestigador Antoni Parcerisas, membre també dʼaquestes institucions.
En el treball també hi participen experts de la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), lʼIRB Barcelona, The Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), el CSIC, lʼIDIBAPS i la Universitat de Califòrnia a Davis (Estats Units).
Proteïna NCAM2: una funció desconeguda en el còrtex i lʼhipocamp
La glicoproteïna NCAM2 és una molècula dʼadhesió que està present en tots els vertebrats i que té una funció decisiva en lʼorganització dels circuits neuronals en el sistema nerviós central. Aquest factor sʼexpressa sobretot al cervell —des dels estadis embrionaris fins a la fase adulta— i més especialment en el bulb olfactori. Tradicionalment, tots els estudis anteriors sʼhavien centrat en el bulb olfactori i mostraven el paper clau de la proteïna en les sinapsis neuronals i en la compartimentació entre axons i dendrites en les neurones.
Fora del bulb olfactori, estudis recents han descrit la implicació de lʼNCAM2 en la formació i el creixement de neurites en neurones corticals, en la pèrdua de sinapsis en neurones hipocampals —per efecte del pèptid amiloide en el cas de la malaltia dʼAlzheimer— i en la proliferació dels progenitors neuronals a la medul·la espinal.
El nou treball descriu per primer cop la funció de lʼNCAM2 i els fenotips observats en el desenvolupament del còrtex i lʼhipocamp, un procés altament complex i regulat per moltes proteïnes. «En lʼestudi constatem que una pèrdua dʼNCAM2 origina una migració i un posicionament erronis de les neurones —no sʼincorporen a la capa corresponent— i altera també la morfologia neuronal i les característiques del citoesquelet de les cèl·lules nervioses», detalla lʼinvestigador Antoni Parcerisas.
«En el fenotip neuronal —apunta Parcerisas— observem un arbre dendrític alterat, més petit i amb moltes dendrites més petites i curtes, i un axó amb més ramificacions. En certs casos, algunes neurones també presenten problemes de polarització neuronal».
Un factor essencial en la citoarquitectura neuronal
El nou estudi sobre neurobiologia del cervell aplica diferents abordatges experimentals —tècniques in vitro o in vivo i experiments de filmació en viu (live-imaging)— per conèixer com evolucionen les neurones. Segons les conclusions, la isoforma NCAM2.1 interacciona de manera directa o indirecta amb el citoesquelet cel·lular i modula la dinàmica dels seus components —microtúbuls i proteïnes—, que són essencials per al procés de migració i desenvolupament de la neurona.
Així, la pèrdua dʼNCAM2 provocaria la retracció de les dendrites existents i alteraria el citoesquelet cel·lular (menor estabilitat i dinàmica alterada de formació de microtúbuls). Aquesta hipòtesi queda reforçada pel fet que quan sʼafegeix taxol al medi —un agent químic que potencia lʼestabilitat dels microtúbuls— es pot revertir el fenotip generat per la pèrdua dʼNCAM2.
Dʼaltra banda, lʼNCAM2.1 també té capacitat per interactuar amb diverses proteïnes que regulen lʼestabilitat del citoesquelet, per exemple MAP2 i 14-3-3. En concret, lʼNCAM2.1 formaria un complex proteic amb MAP2 i 14-3-3 que facilita els processos dʼestabilització del citoesquelet de microtúbuls essencial per al desenvolupament de lʼarbre dendrític.
Quin paper té la proteïna NCAM2 en la polarització neuronal?
La dinàmica i lʼorganització dels microtúbuls del citoesquelet són fonamentals per mantenir la polarització neuronal, que defineix les diferències morfològiques i funcionals entre axons i dendrites i permet la transmissió de lʼimpuls nerviós.
Tot i que encara no es coneix la via de participació de lʼNCAM2 en processos de polarització neuronal, «també hem constatat que un dèficit dʼNCAM2 condueix a lʼaparició de múltiples estructures axonals (en comptes dʼun únic axó com seria esperable) a causa dels canvis originats en les dinàmiques del citoesquelet de la neurona. Per tant, lʼNCAM2 és un factor necessari durant el procés de polarització neuronal per donar estabilitat a les estructures en formació i permetre així la diferenciació dʼuna neurita en axó», apunta Parcerisas.
Dèficit de proteïna NCAM2 i patologies del desenvolupament cognitiu
La proteïna NCAM2 presenta un patró dʼexpressió característic de les proteïnes involucrades en morfogènesi neuronal i sinaptogènesi. En paral·lel, el patró dʼexpressió dʼNCAM2 també presenta canvis en la localització cel·lular segons els estadis de desenvolupament neuronal.
«Un dèficit dʼaquesta proteïna —a escala genòmica o proteínica— podria originar alteracions neuronals en diferents etapes del desenvolupament. En aquest context, alguns genetistes apunten que la pèrdua de lʼNCAM2 podria ser lʼorigen dʼalteracions cognitives en pacients amb espectre dʼautisme i o amb problemes de neurodesenvolupament», apunten els autors.
«Seria important impulsar nous estudis genètics i proteòmics en pacients amb patologies de neurodesenvolupament per ajudar a determinar millor les causes dʼaquestes malalties. En cas que es confirmés la hipòtesi que relaciona aquestes patologies amb el dèficit en la proteïna NCAM2, es podria plantejar la recerca de noves dianes moleculars que ajudin a regular les vies de senyalització o els processos cel·lulars afectats», conclouen els autors del treball.
Referència de lʼarticle:
Parcerisas, A.; Pujadas, L.; Ortega-Gascó, A.; Perelló-Amorós, B.; Viais, R.; Hino, K.; Figueiro-Silva, J.; La Torre, A.; Trullás, R.; Simó, S.; Lüders, J.; Soriano, E. «NCAM2 Regulates Dendritic and Axonal Differentiation through the Cytoskeletal Proteins MAP2 and 14-3-3». Cerebral Cortex, febrer de 2020. Doi: https://doi.org/10.1093/cercor/bhz342