Es descobreixen nous mecanismes que causen ceguesa i que obren la porta a tractaments nous

Ha liderat el treball la catedràtica Gemma Marfany, de la Facultat de Biologia, l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER). La recerca, duta a terme amb models animals, és el resultat d’una estreta col·laboració amb equips de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), la Universitat de València, el Centre de Biologia Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) i l’Institut de Recerca Sanitària Hospital 12 d’Octubre de Madrid.

L’estudi revela per primer cop que, quan falta el gen CERKL, les cèl·lules de la retina estan permanentment estressades. «Aquest estat exacerbat basal fa que, quan es causa un dany oxidatiu addicional, com ara amb l’estímul continu de la llum, les cèl·lules ja no siguin capaces de respondre perquè no poden activar més mecanismes de resposta antioxidant», detalla Gemma Marfany, membre del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la UB.

«Per tant, la retina està inflamada de manera permanent. Com a conseqüència, les cèl·lules retinals activen mecanismes de mort cel·lular, com ara la necroptosi i la ferroptosi. Tot i que els experiments s’han fet en ratolins, aquestes alteracions permeten explicar com i per què les cèl·lules fotoreceptores moren en els pacients i causen la ceguesa», afegeix.

Com respon la retina a la llum quan falta el gen CERKL?

La retina és un teixit neuronal que està constantment sotmès a un estrès lumínic —per tant, oxidatiu—, i les cèl·lules retinals han d’activar mecanismes antioxidants per fer-hi front. El nou treball es basa en un model de ratolí transgènic del qual es va eliminar el gen CERKL mitjançant tècniques d’edició gènica (CRISPR). Aplicant tècniques electrofisiològiques, es va comprovar que la retina dels ratolins sense CERKL degenera progressivament, de manera similar a com ho fa en pacients humans. Ara bé, com s’altera l’activitat fisiològica dels fotoreceptors quan el gen CERKL està mutat?

«Gràcies a la col·laboració multidisciplinària entre equips, hem pogut combinar diferents aproximacions per aprofundir en la patologia causada per mutacions en CERKL. Les tècniques de transcriptòmica han revelat com respon la retina a l’estrès lumínic quan no té la proteïna CERKL. Amb les anàlisis metabolòmiques, s’han identificat les vies bioquímiques cel·lulars alterades que no permeten a la retina fer front al dany oxidatiu generat per l’excés de llum i que acaben provocant la mort dels fotoreceptors», indica Gemma Marfany.

«Considerem que CERKL és un gen de resiliència a l’estrès oxidatiu. Tot aquest coneixement complementa els estudis genètics i obre noves vies a futures aproximacions terapèutiques», detalla la investigadora.

Descobrir la funció dels gens per poder dissenyar teràpies

Una de cada 3.000 persones al món té algun tipus de distròfia hereditària de retina, una de les malalties rares de més incidència en la població. Fins ara s’ha identificat un total de 90 gens associats amb la retinosi pigmentària, però hi ha més de 300 gens que poden afectar la visió.

«És decisiu poder fer un bon diagnòstic genètic dels pacients, i identificar el gen que causa la malaltia. Ara sabem que prop d’un 3 % dels pacients amb retinosi pigmentària a Espanya porten mutacions en el gen CERKL», apunta Marfany. «Bona part dels esforços en malalties rares de la visió se centren precisament en aquest diagnòstic genètic dels pacients, però per comprendre l’efecte fisiològic d’aquestes mutacions cal analitzar què passa a les cèl·lules de la retina».

Identificar el gen causant de la malaltia i la seva funció fisiològica és el pilar per poder dissenyar una teràpia de precisió o personalitzada. En el cas de la teràpia gènica, sol ser costosa —en temps i en diners— i només és accessible a un nombre limitat de pacients. «Ara bé, si coneixem millor quines són les vies alterades quan no hi ha el gen CERKL, podrem pensar com compensar-les, per exemple amb medicaments que puguin actuar sobre aquestes vies metabòliques i restaurar el funcionament correcte de les neurones de la retina i retornar a un estat més homeostàtic. Aquest tipus d’aproximació terapèutica és molt més assequible, i si alenteix el progrés de la malaltia podria beneficiar molts pacients».

El Grup de Recerca en Genètica Molecular Humana de la UB té una trajectòria destacada, de més de 25 anys, en l’estudi de les bases genètiques de les malalties de la visió. Va ser l’equip capdavanter que va identificar un gen fins aleshores desconegut, el CERKL, com el causant de la retinosi pigmentària (The American Journal of Human Genetics, 2004) en un estudi sobre una família amb diversos fills afectats.

«El nostre equip continua treballant per intentar comprendre com mutacions en el gen CERKL provoquen la mort dels fotoreceptors en els pacients. En el futur, volem generar nous models de la malaltia amb organoides de retina humana, i dissenyar estratègies de teràpia de precisió (teràpia gènica i també amb medicaments) basada en molècules que permetin revertir els símptomes més greus de la malaltia», conclou Gemma Marfany.

Article de referència:

García-Arroyo, R.; Domènech, E.; Herrera Úbeda, C. et al. «Exacerbated response to oxidative stress in the Retinitis Pigmentosa CERKLKD/KO mouse model triggers retinal degeneration pathways upon acute light stress». Redox Biology, agost de 2023. DOI: 10.1016/j.redox.2023.102862