Desxifrat un mecanisme clau en la virulència de les infeccions fúngiques

 

Descobertes el 1957 pels experts Marghoses i Vallee, les metal·lotioneïnes (MT) són unes proteïnes de baix pes molecular que contenen molts residus de lʼaminoàcid cisteïna. Gràcies a aquesta estructura, poden enllaçar ions metàl·lics i actuar com a agents quelants —compostos que capturen metalls— per captar i distribuir metalls dʼinterès biològic (coure, zinc, cadmi, mercuri, entre dʼaltres). Les MT són proteïnes molt heterogènies i polimòrfiques, i es troben en tot tipus dʼorganismes (procariotes, fongs, vegetals, vertebrats, etc.), on faciliten el procés de destoxificació o eliminació de metalls tòxics i ajuden a modular la resposta fisiològica de lʼorganisme davant la carència o lʼexcés de metalls.

 

 

El coure és un metall que actua com a agent antimicrobià contra alguns patògens. Captar i eliminar lʼexcés de coure de lʼentorn li suposa al patogen, doncs, un pas decisiu per al progrés de la infecció.

 

En recerques prèvies, sʼhavien identificat unes proteïnes produïdes pel fong C. neoformans en resposta a nivells elevats de coure. «Per primer cop, el nou treball constata que aquestes proteïnes són metal·lotioneïnes, i que són factors crítics per a la colonització i la virulència del patogen», explica la catedràtica Sílvia Atrian, cap del Grup de Recerca Consolidat de Metal·loproteïnes, Metal·lòmica i Xarxes de Resposta a Metalls (METMET), integrat per experts de la UB i la UAB i reconegut per la Generalitat de Catalunya. En lʼestudi, liderat per Dennis J. Thiele (Universitat de Duke, EUA), també hi participen els experts en química bioinorgànica Jordi Espín i Òscar Palacios, del grup col·laborador encapçalat per Mercè Capdevila (UAB), que també són membres del grup de recerca METMET.

 

El treball revela que lʼexpressió gènica de les MT del C. neoformans sʼactiva durant la infecció pulmonar. Tal com explica la investigadora Anna Espart, «un cop el fong és capaç dʼinfectar els pulmons, els macròfags, entre altres estratègies de defensa, creen un ambient ric en coure per lluitar contra la infecció. En aquest entorn amb nivells alts de coure, sʼactiva la síntesi de les MT del fong, que són capaces de capturar el coure i permetre, així, lʼavenç de la infecció en un ambient hostil per al patogen».

 

 

Les MT més petites conegudes fins ara, i induïdes també pel coure, són les dels fongs Neurospora crassa i Agaricus bisporus, que són fongs de referència en estudis de biologia molecular. Segons els experts, un dels resultats més sorprenents ha estat descobrir que les seqüències de les MT del C. neoformans sʼoriginen per repeticions en tàndem dʼuna unitat original molt semblant a la del Neurospora i lʼAgaricus, que té capacitat per enllaçar sis àtoms de coure.

 

«En altres fongs patògens també sʼhan identificat MT amb una estructura modular similar a les del Cryptococcus», destaca la catedràtica Atrian. «Tot apunta que al llarg de lʼevolució —continua— lʼamplificació de seqüències per repeticions internes en tàndem ha permès als patògens desenvolupar MT molt més eficients per poder captar i eliminar més ions de coure. No es tracta, doncs, dʼuna característica puntual sinó dʼuna estratègia evolutiva dʼalguns agents patògens per poder infectar amb èxit diferents hostes, des de vegetals fins a persones». Lʼexperta assegura que aquesta estratègia evolutiva és diferent de la que han tingut les MT en la majoria dʼorganismes pluricel·lulars, «que es basa a fer diverses còpies dʼun mateix gen per poder sintetitzar proteïnes especialitzades amb funcions biològiques diferenciades». És el cas, per exemple, dels mamífers, on hi ha quatre isoformes de metal·lotioneïna (MT1, MT2, MT3 i MT4).

 

Segons la nova recerca, duta a terme amb ratolins de laboratori, quan les MT estan modificades i no poden unir metalls, el patogen és incapaç dʼinfectar lʼhoste. «Des del punt de vista terapèutic, els resultats de lʼestudi ens indiquen que tot element que interfereixi la síntesi dʼMT podria arribar a impedir el desenvolupament de la infecció», detalla la investigadora Anna Espart. Conèixer millor els mecanismes moleculars per inhibir el procés de síntesi de la proteïna i inactivar la virulència del patogen pot obrir nous horitzons a la recerca internacional sobre noves eines farmacològiques i terapèutiques contra la criptococcosi.

 

El Grup de Recerca Consolidat de Metal·loproteïnes, Metal·lòmica i Xarxes de Resposta a Metalls té una destacada activitat investigadora en lʼàmbit de recerca de les metal·lotioneïnes, amb línies de treball sobre la relació estructura-funció, lʼevolució i les aplicacions biotecnològiques dʼaquestes proteïnes, i la resposta fisiològica dels organismes davant diferents situacions dʼaportació anòmala de metalls.