Nova diana terapèutica contra les malalties causades per lʼacumulació de lípids a les cèl·lules
Investigadors de la UB i de lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han demostrat un nou mecanisme molecular implicat en la regulació del moviment del colesterol dins de la cèl·lula, un procés essencial per al correcte funcionament cel·lular. Lʼestudi, publicat a la revista Cellular and Molecular Life Sciences, també identifica la proteïna Annexin A6 (AnxA6) com un factor clau en aquesta regulació i una potencial diana terapèutica contra trastorns causats per lʼacumulació cel·lular de colesterol i dʼaltres lípids als endosomes. Aquest tipus de trastorn es troba en la malaltia de Niemann-Pick de tipus C1, una patologia genètica rara sense cura que provoca danys hepàtics i finalment un tipus de demència.
Investigadors de la UB i de lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han demostrat un nou mecanisme molecular implicat en la regulació del moviment del colesterol dins de la cèl·lula, un procés essencial per al correcte funcionament cel·lular. Lʼestudi, publicat a la revista Cellular and Molecular Life Sciences, també identifica la proteïna Annexin A6 (AnxA6) com un factor clau en aquesta regulació i una potencial diana terapèutica contra trastorns causats per lʼacumulació cel·lular de colesterol i dʼaltres lípids als endosomes. Aquest tipus de trastorn es troba en la malaltia de Niemann-Pick de tipus C1, una patologia genètica rara sense cura que provoca danys hepàtics i finalment un tipus de demència.
La recerca està liderada per Carles Enrich i Carles Rentero, professors de la Unitat de Biologia Cel·lular del Departament de Biomedicina de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i del Centre de Recerca Biomèdica CELLEX (IDIBAPS-UB). Es tracta de la culminació de sis anys dʼinvestigació i dʼuna estreta col·laboració amb Thomas Grewal (Universitat de Sydney) i Elina Ikonen (Universitat dʼHèlsinki), i amb el Grup de Lípids i Patologia Cardiovascular de lʼInstitut de Recerca Biomèdica de lʼHospital de Sant Pau.
Estudi amb la tècnica dʼedició genètica CRISPR/Cas9
El colesterol és fonamental per a lʼorganització de membranes i també modula el transport vesicular, mecanismes bàsics per al funcionament cel·lular. Per coordinar i regular lʼequilibri —o homeòstasi— del colesterol, les cèl·lules han desenvolupat una sofisticada maquinària molecular que encara no sʼentén completament. «La comprensió dʼaquests mecanismes també és molt important per abordar malalties en què lʼacumulació de colesterol i altres lípids causa alteracions fisiològiques greus al fetge, la melsa, i especialment, el sistema nerviós», expliquen Carles Enrich i Carles Rentero.
Una dʼaquestes malalties és la de Niemann-Pick de tipus C1, causada per una mutació en el gen NPC1 que provoca lʼacumulació de colesterol a lʼinterior cel·lular, en unes vesícules anomenades endosomes. Per estudiar aquest mecanisme, els investigadors han fet servir la tècnica dʼedició genètica CRISPR/Cas9, que permet bloquejar una molècula —la proteïna AnxA6— en cèl·lules amb el fenotip de la malaltia.
Lʼefecte dʼaquest bloqueig va ser lʼalliberament de colesterol dels endosomes, fet que demostra el paper essencial dʼaquesta proteïna en la regulació del transport del colesterol a la cèl·lula.
Augment dels contactes de membranes
Els resultats del treball també mostren que aquest alliberament es va produir gràcies a lʼaugment significatiu dels contactes de membrana (MCS, membrane contact sites), unes estructures nanomètriques que només es poden veure mitjançant la microscòpia electrònica. Segons els autors, aquests contactes de membrana són escassos dins de les cèl·lules de pacients afectats: així doncs, el silenciament de la proteïna AnxA6 serveix per induir la formació de MCS, anul·lar els efectes de la mutació genètica en el gen NPC1 i redirigir el colesterol cap a altres compartiments cel·lulars, la qual cosa retorna la normalitat cel·lular.
«Els resultats podrien ajudar significativament a tractar lʼimpacte clínic de lʼacumulació de colesterol de la malaltia de Niemann-Pick i dʼalmenys una dotzena més de malalties en què el metabolisme lipídic té un paper fonamental, entre les quals diferents tipus de càncer (pàncrees, pròstata, mama)», expliquen els investigadors.
Un nou paradigma en lʼestudi del transport cel·lular del colesterol
El descobriment de la implicació dels contactes de membrana en el transport del colesterol és un resultat pioner en aquest àmbit, ja que fins ara es pensava que el transport de lípids es realitzava mitjançant vesícules i proteïnes especialitzades. «Encara es coneix molt poc respecte al funcionament i la dinàmica dels contactes de membrana, però aquest estudi sʼuneix a dʼaltres de molt recents i mostra que els MCS són un nou paradigma per a la comprensió de la regulació, el transport i lʼhomeòstasi de lípids, colesterol i calci», conclouen els investigadors.
Referència de lʼarticle:
Meneses-Salas, E.; García-Melero, A. ; Kanerva, K. ; Blanco-Muñoz, P. ; Morales-Paytuvi, F.; Bonjoch, J.; Casas, J.; Egert, A.; Beevi, S. S.; Jose, J.; Llorente-Cortésn V.; Ryen K-A.; Heerenn J.; Lun A.; Poln A.; Tebanr F.; Ikonenn E.; Grewaln T.; Enrichn C. i Rentero, C. «Annexin A6 modulates TBC1D15/Rab7/StARD3 axis to control endosomal cholesterol export in NPC1 cells». Cellular and Molecular Life Sciences, novembre de 2019. Doi: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03330-y