Un nou estudi destaca la metadona com el medicament opioide no addictiu més indicat per tractar el dolor crònic

En el treball, que descriu en models cel·lulars i animals el mecanisme dʼacció molecular que produeix els beneficis terapèutics de la metadona, també hi participen experts del National Institute of Health, la Universitat de Maryland, i lʼHospital General de Massachusetts, als Estats Units, entre altres institucions.

El dolor crònic: dels opiacis a lʼaddicció farmacològica

Una de cada cinc persones a Europa pateix dolor crònic, de moderat a sever, i un terç dels afectats es troba amb limitacions per mantenir un estil de vida independent a causa del dolor. Segons les dades, hi ha prop de cinquanta milions dʼafectats per aquesta patologia entre Espanya, el Regne Unit, França, Alemanya i Itàlia.

En el cas dels Estats Units, entre cinquanta i cent milions de persones pateixen dolor continu i la dependència farmacològica de molts afectats als opiacis ha generat una autèntica crisi de salut pública.

El dolor crònic respon molt bé als opiacis en un primer moment, però a llarg termini el tractament fracassa, sobretot per la tolerància als medicaments prescrits i el risc de dependència i addicció. En aquest context, és decisiu potenciar noves alternatives terapèutiques que aprofitin lʼeficàcia dels opiacis i evitin els efectes secundaris derivats de la tolerància i l'addicció.

El gran circuit de recompensa natural del cervell

Les substàncies addictives incideixen sobre un circuit nerviós —la via mesolímbica— que està relacionat amb els mecanismes de recompensa natural del cervell. Aquest sistema de recompensa mesolímbic té com a base neurològica les neurones dopaminèrgiques de lʼàrea tegmental ventral (VTA), que alliberen dopamina al nucli accumbens i són responsables de la resposta addictiva als opioides i altres compostos.

En concret, els receptors MOR promouen lʼalliberament de dopamina al nucli accumbens i, per tant, participen tant en els efectes analgèsics com addictius dels opiacis. Per contra, els receptors Gal1R contraresten els efectes dels receptors MOR, atès que causen una disminució de lʼalliberament de dopamina. 

Tant el receptor Gal1R com el MOR pertanyen a la família de receptors acoblats a proteïnes G (GPCR), el grup més gran de proteïnes de membrana implicades en la transducció de senyals cel·lulars i en el control de funcions essencials de les cèl·lules (neurotransmissió, metabolisme, proliferació, diferenciació, etc.). Per això, el seu paper és clau en moltes disfuncions relacionades amb patologies i en la resposta fisiològica als fàrmacs.

A més, sʼha demostrat que la capacitat de formació de dímers entre els receptors GPCR (homodímers o bé heterodímers) està associada a lʼadquisició de noves propietats farmacològiques i funcionals diferents de les dels seus components individuals, una condició que permet un control més fi de les seves funcions fisiològiques.

En aquest context, dissenyar fàrmacs que interaccionin amb aquests complexos oligomèrics dʼalguns receptors —amb una localització específica— implicats en una patologia determinada podria perfilar noves estratègies per disminuir els efectes secundaris i potenciar lʼefectivitat dels tractaments farmacològics.

Metadona versus morfina

Segons el nou treball, en els models murins estudiats, un alt percentatge dels receptors Gal1R i MOR formen heteròmers MOR-Gal1R a lʼàrea tegmental ventral (però no a la medul·la espinal).

Com que la metadona actua preferentment sobre els receptors MOR quan no formen heteròmers amb els Gal1R, el seu efecte és principalment perifèric. Per aquest motiu, la capacitat de la metadona per activar el sistema dopaminèrgic és menor en comparació amb la morfina i el fentanil, que poden actuar indistintament sobre els receptors MOR o sobre els complexos MOR-Gal1R. Això explicaria la major proporció dʼefectes analgèsics —i no eufòrics— de lʼadministració de la metadona, que es podria perfilar com lʼopiaci no addictiu més indicat per al tractament del dolor crònic.

Segons els experts, la capacitat de formació dʼheteròmers també es podria utilitzar com una nova estratègia terapèutica per contrarestar els efectes dopaminèrgics addictius dels opiacis.

Cal recordar que en treballs anteriors, lʼequip de la Facultat de Biologia i de lʼIBUB ja havia demostrat que el neuropèptid galanina —amb propietats neurotròfiques i neuroprotectores— és capaç de causar una disminució en lʼalliberament de dopamina al nucli accumbens (Journal of Neuroscience, 2016). Per tant, els efectes generats per lʼactivació dels receptors MOR de lʼàrea tegmental ventral —que formen heteròmers amb els receptors Gal1R— es podrien contrarestar mitjançant la coadministració de lligands de Gal1R amb opiacis.



Articles de referència:

Cai, N. S.; Quiroz, C.; Bonaventura, J.; Bonifazi, A.; Cole, T. O.; Purks, J.; Billing, A. S.; Massey, E.; Wagner, M.; Wish, E. D.; Guitart, X.; Rea, W.; Lam, S.; Moreno, E.; Casadó-Anguera, V.; Greenblatt, A. D.; Jacobson, A. E.; Rice, K. C.; Casadó, V.; Newman, A. H.; Winkelman, J. W.; Michaelides, M.; Weintraub, E.; Volkow, N. D.; Belcher, A. M.; Ferré, S. «Opioid-galanin receptor heteromers mediate the dopaminergic effects of opioids», Journal of Clinical Investigation, 2019, 130: 2730-2744. Doi: 10.1172/JCI126912

Moreno, E.; Quiroz, C.; Rea, W.; Cai, N. S.; Mallol, J.; Cortés, A.; Lluís, C.; Canela, E. I.; Casadó, V.; Ferré, S. «Functional μ-opioid-galanin receptor heteromers in the ventral tegmental area». Journal of Neuroscience, 2017, 37(5): 1176-1186. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.2442-16.2016