Un nou mecanisme molecular podria explicar lʼorigen dels símptomes depressius en la malaltia de Huntington
Prop del 40 % de les persones afectades per la malaltia de Huntington, una patologia neurodegenerativa dʼorigen genètic, mostren símptomes depressius, fins i tot en fases prèvies a lʼaparició de la simptomatologia motora característica dʼaquest trastorn. Una funció alterada de la cinasa Cdk5 —un enzim essencial en diverses vies de senyalització cel·lular— podria explicar la fisiopatologia del comportament depressiu en la malaltia de Huntington, segons un nou treball preclínic en què participen els experts Sílvia Ginés, Verónica Brito, Albert Giralt i Jordi Alberch, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBNeuro).
Prop del 40 % de les persones afectades per la malaltia de Huntington, una patologia neurodegenerativa dʼorigen genètic, mostren símptomes depressius, fins i tot en fases prèvies a lʼaparició de la simptomatologia motora característica dʼaquest trastorn. Una funció alterada de la cinasa Cdk5 —un enzim essencial en diverses vies de senyalització cel·lular— podria explicar la fisiopatologia del comportament depressiu en la malaltia de Huntington, segons un nou treball preclínic en què participen els experts Sílvia Ginés, Verónica Brito, Albert Giralt i Jordi Alberch, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBNeuro).
El nou treball, publicat a la revista Biological Psychiatry, obre noves vies per dissenyar futures estratègies farmacològiques, basades en la modulació de vies moleculars específiques, per abordar la depressió en els afectats per la malaltia de Huntington.
Cinasa Cdk5: una proteïna essencial en la memòria i la plasticitat sinàptica
La recerca, liderada per la professora Sílvia Ginés, se centra en la funció de la cinasa Cdk5, un enzim essencial en la funció neuronal. En concret, aquesta cinasa és important per a lʼexpressió, la distribució i la localització de la família de receptors NMDA —essencials en la fisiologia del sistema nerviós— i per a la modulació de la plasticitat sinàptica i els processos dʼaprenentatge i memòria.
Segons treballs previs de lʼequip investigador, en el cas de la malaltia de Huntington la cinasa Cdk5 té una complexa implicació en lʼaparició dels dèficits cognitius, ja que és capaç dʼalterar lʼexpressió i la funcionalitat dels receptors NMDA.
Si bé el paper de Cdk5 en la cognició ja està força establert, poc se sap de la seva possible participació en el trastorn depressiu. «Per això, ens vam plantejar si alteracions de la cinasa Cdk5 també podien ser les responsables principals dels fenotips depressius en la tipologia de Huntington», detalla la professora Ginés, que forma part del Grup de Recerca de Fisiopatologia i Tractament de les Malalties Neurodegeneratives (UB-IDIBAPS).
Noves vies moleculars per combatre la depressió en afectats per Huntington
Els resultats dʼaquest treball han demostrat que, en models murins de la malaltia, Cdk5 presenta una activitat més gran en dues regions cerebrals que es relacionen amb processos dʼansietat i depressió: el nucli accumbens i lʼescorça prefrontal. «Ara bé, el pas següent que havíem de fer era determinar com aquesta alteració en Cdk5 podia influir en aquests processos depressius», detalla Sílvia Ginés, també membre de lʼIDIBAPS i el Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).
En aquest context, els experts volien avaluar si una disminució de la funció de la cinasa Cdk5 podria tenir beneficis terapèutics en el tractament de la depressió en el cas de la malaltia de Huntington. En els models murins, el fenotip depressiu es manifesta prèviament a lʼaparició dels símptomes motors o cognitius més típics, és a dir, molt abans de la degeneració neuronal.
Les conclusions del nou treball revelen que la hiperfunció de la cinasa Cdk5 altera la via de senyalització DARPP-32/β-adducina de manera específica en la regió cerebral del nucli accumbens. Aquesta via té una funció destacada en el control de la senyalització dopaminèrgica i en lʼestabilitat del citoesquelet dʼactina —i per tant, en unes estructures anomenades espines dendrítiques—, de manera que la seva alteració pot induir la pèrdua dʼaquests components.
Tal com apunten també els autors, les vies moleculars relacionades amb la simptomatologia depressiva en la malaltia de Huntington podrien diferir de les de la clàssica depressió major. Això explicaria per què els tractaments antidepressius convencionals —recaptadors de serotonina o monoamines— tenen poc efecte o, fins i tot, empitjoren els símptomes motors en molts pacients amb malaltia de Huntington.
Seria viable evitar lʼaparició de fenotips depressius si sʼadministren inhibidors de Cdk5? Com que la cinasa Cdk5 participa en diversos processos cel·lulars, no seria factible emprar-la com una diana terapèutica directa. «Per tant —destaca la professora Sílvia Ginés—, caldria evitar efectes no desitjats en altres vies fisiològiques en les quals aquest enzim és actiu, i això exigiria definir sobre quines molècules actua la cinasa Cdk5 de manera no funcional per originar el fenotip depressiu».
Símptomes depressius i desordres cognitius: noves perspectives de recerca
Fins ara, lʼorigen dels fenotips depressius en models de malaltia de Huntington es relacionava amb alteracions en mecanismes moleculars que afectaven el sistema dopaminèrgic i serotoninèrgic, el procés de neurogènesi de lʼhipocamp o el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF). Lʼestudi publicat a la revista Biological Psychiatry posa lʼaccent en la capacitat de la cinasa Cdk5 per alterar la proteïna DARPP-32 i aborda la recerca des dʼun enfocament preventiu, és a dir, en les fases prèvies a lʼaparició dels símptomes de degeneració motora o cognitiva.
«Un dels objectius ara —precisa Sílvia Ginés— és analitzar si aquesta estratègia és també vàlida un cop els símptomes sʼhan manifestat, i si és així, durant quant temps es mantenen els efectes beneficiosos». També es vol analitzar si el fet de prevenir lʼaparició dels símptomes depressius té un efecte en la manifestació dels desordres cognitius, tant perquè aquests últims es manifestin dʼuna manera més lleu com perquè ho facin més tard en el temps, o fins i tot perquè no es presentin», conclou lʼexperta.
Esbrinar si lʼalteració en la cinasa Cdk5 afecta més una de les dues subpoblacions neuronals —amb efectes contraposats en la depressió— que integren el nucli accumbens, la principal regió cerebral que es veu afectada per funció alterada de Cdk5, serà també un altre repte de lʼequip de recerca.
Referència de lʼarticle:
Brito, V.; Giralt, A.; Masana, M.; Royes, A.; Espina, M.; Sieiro, E.; Alberch, J.; Castañé, A.; Girault, J. A., i Ginés, S. «Cyclin-dependent kinase 5 dysfunction contributes to depressive-like behaviors in Huntington's disease by altering the DARPP-32 phosphorylation status in the nucleus accumbens». Biological Psychiatry, març de 2019. Doi: 10.1016/j.biopsych.2019.03.001