Pérdidas de fragmentos en el ADN mitocondrial predicen la enfermedad de Parkison antes de que aparezcan los síntomas
La supervivencia de las neuronas, a diferencia de la mayoría de las células del cuerpo, depende en gran parte de la energía que proporcionan las mitocondrias, unos orgánulos intracelulares que contienen su propio ADN para funcionar correctamente. La presencia de ADN mitocondrial con deleciones —la pérdida de fragmentos de la secuencia de ADN— en el líquido cefalorraquídeo podría ser un marcador temprano de las enfermedades cerebrales graves y un eslabón inicial de todo el proceso neurodegenerativo, que deriva en los síntomas motores y cognitivos asociados a estos trastornos.
La supervivencia de las neuronas, a diferencia de la mayoría de las células del cuerpo, depende en gran parte de la energía que proporcionan las mitocondrias, unos orgánulos intracelulares que contienen su propio ADN para funcionar correctamente. La presencia de ADN mitocondrial con deleciones —la pérdida de fragmentos de la secuencia de ADN— en el líquido cefalorraquídeo podría ser un marcador temprano de las enfermedades cerebrales graves y un eslabón inicial de todo el proceso neurodegenerativo, que deriva en los síntomas motores y cognitivos asociados a estos trastornos.
Esta es una de las conclusiones principales del artículo publicado en la revista eBioMedicine, del grupo The Lancet, y que lideran Álex Iranzo, profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona y director de la Cátedra AdSalutem de Trastornos del Sueño, jefe del Servicio de Neurología del Hospital Clínico de Barcelona, y del grupo de investigación de neurofisiología clínica del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Suenyer (IDIBAPS), y Ramon Trullàs, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC); ambos vinculados al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). El trabajo tiene como primera autora la investigadora Margalida Puigròs, miembro del Instituto de Neurociencias de la UB (UBneuro), el IIBB-CSIC y el CIBERNED.
Una alteración de la fase del sueño más profundo
La investigación se ha llevado a cabo gracias sobre todo al financiamiento de la Fundación Michael J. Fox de Estados Unidos. En el marco del trabajo, el equipo ha estudiado una cohorte de pacientes con un trastorno de conducta del sueño que se produce durante la fase REM (Rapid Eye Movement, en inglés), y que se conoce como iRBD (idiopathic rem sleep behaviour disorder). Es un trastorno que consiste en una alteración de la fase del sueño profundo, y se caracteriza por la falta de relajación muscular y la ejecución de movimientos bruscos y violentos de las extremidades y el tronco, que se relacionan con sueños agresivos.
Con el paso de los años, muchos pacientes con el trastorno iRBD acaban desarrollando párkinson o la demencia de cuerpos de Lewy, motivo por el cual se considera que podría ser un estadio inicial de estas patologías. En ambos casos, se forman unos depósitos redondos y anormales de proteína —los cuerpos de Lewy— en el cerebro, que se asocian a la muerte neuronal.
Un mecanismo previo a la sintomatología del párkinson
En colaboración con la Unidad de Trastornos del Sueño del Hospital Clínico de Barcelona, el equipo ha analizado muestras de setenta y un pacientes. Como resultado, un total de treinta y cuatro pacientes diagnosticados con trastorno de conducta del sueño durante la fase REM desarrollaron párkinson o demencia de cuerpos de Lewy años después; diecisiete fueron diagnosticados con el trastorno de conducta de sueño en fase REM, pero no sufrieron ninguna enfermedad, mientras que veinte formaban un grupo control sin trastorno de conducta del sueño ni parkinsonismo.
«Hemos descubierto que los pacientes con trastorno de la conducta del sueño en fase REM tienen niveles más altos de ADN mitocondrial con deleciones, en comparación con el grupo control», apunta Trullàs, profesor de investigación del CSIC y líder del grupo de mecanismos moleculares de neurodegeneración del CIBERNED.
Margalida Puigròs explica que «los pacientes con trastorno de conducta del sueño en fase REM, tanto los que desarrollaron párkinson posteriormente como los que no, presentaron más ADN mitocondrial circulando en el líquido cefalorraquídeo con deleciones —es decir, con pérdidas del algún fragmento de material genético— que el grupo de control». «Sin embargo —continúa la experta—, el descubrimiento más relevante es que hemos observado que la cantidad de ADN con deleciones está relacionada con el tiempo que los pacientes con trastorno de conducta del sueño tardan a manifestar los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson». Esto sugiere que la disfunción del ADN mitocondrial es un mecanismo molecular primario de la cascada fisiopatológica que precede la manifestación clínica completa motora y cognitiva del párkinson.
Artículo de referencia:
Puigròs, M.; Calderon, A.; Martín-Ruiz, D.; Serradell, M.; Fernández, M.; Muñoz-Lopetegi, A.; Mayà, G.; Santamaria, J.; Gaig, C.; Colell, A.; Tolosa, E.; Iranzo, A.; Trullàs, R. «Mitochondrial DNA deletions in the cerebrospinal fluid of patients with idiopathic REM sleep behaviour disorder». eBioMedicine, marzo de 2024. DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105065.