Generado un modelo basado en células madre para estudiar una enfermedad ultrarara que causa parkinsonismo infantil
Un equipo de investigadoras de la Universidad de Barcelona, del Instituto de Investigación Biomedica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y del Instituto de Investigación de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) han presentado en la revista EMBO Molecular Medicine un nuevo modelo basado en células madre humanas para estudiar una enfermedad genética ultrarara que afecta a los niños, llamada deficiencia de la tirosina hidroxilasa (THD).
Un equipo de investigadoras de la Universidad de Barcelona, del Instituto de Investigación Biomedica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y del Instituto de Investigación de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) han presentado en la revista EMBO Molecular Medicine un nuevo modelo basado en células madre humanas para estudiar una enfermedad genética ultrarara que afecta a los niños, llamada deficiencia de la tirosina hidroxilasa (THD).
Esta enfermedad causa una disminución importante de la dopamina —uno de los neurotransmisores más importantes del sistema nervioso central— en el cerebro, y deriva en parkinsonismo infantil. Algunos pacientes mejoran mucho con el tratamiento, pero otros son refractarios y siguen con síntomas graves de motilidad y discapacidad intelectual.
El modelo creado reproduce fielmente las características patológicas de la enfermedad: se ha creado a partir de células de la piel de pacientes, las cuales se han reprogramado en células madre pluripotentes capaces de convertirse en cualquier tipo celular, y posteriormente se han diferenciado en neuronas.
«El modelo proporciona una herramienta muy valiosa para investigar los mecanismos patogénicos de esta patología, así como para desarrollar nuevas terapias que mejoren la gestión de los pacientes. Incluso puede ayudar a la implantación de terapias personalizadas, puesto que no todos los pacientes responden al tratamiento», explica la profesora Antonella Consiglio, jefa de grupo de investigación en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el IDIBELL, investigadora ICREA Academia y una de las líderes del proyecto.
Como ocurre a nivel fisiológico, las neuronas diferenciadas a partir de células madre de los pacientes presentan niveles muy bajos de dopamina. «Además, estas neuronas muestran defectos morfológicos que no se habían logrado detectar con otras aproximaciones experimentales», detalla Alba Tristán Noguero, primera firmante del trabajo e investigadora postdoctoral del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Facultad de Biología de la UB y el IIB Sant Pau.
El modelo también logra reproducir la respuesta al tratamiento que se había observado en pacientes: el tratamiento con dopamina sólo permite revertir los síntomas de aquellos pacientes con una THD leve; en cambio, los pacientes severos no responden al tratamiento y terminan desarrollando afectaciones cognitivas.
Como conclusión destacada, el estudio revela que en el modelo que reproduce la condición más severa de THD la administración temprana de dopamina —cuando las neuronas todavía se están diferenciando— logra prevenir los efectos de la enfermedad. Este resultado sugiere que el tratamiento podría funcionar en los pacientes más severos si se aplica durante el desarrollo del cerebro.
«Este es el primer modelo de THD capaz de reproducir las características de los pacientes leves y severos de forma diferencial, y que además reproduce su respuesta diferencial al tratamiento», apunta Àngels García Cazorla, colíder del trabajo, profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, jefe de grupo en el IRSJD y en la Unidad de Enfermedades Neurometabólicas del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, y miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
En el trabajo también han participado los expertos Irene Fernández Carasa, Carlos Calatayud, Arianna Colini Baldeschi, Meritxell Pons Espinal y Ángel Raya (UB-IDIBELL); Cristina Bermejo Casadesús, Mercè Pineda y Rafael Artuch (IRSJD); Leticia Campa, Francesc Artigas y Analia Bortolozzi (IDIBAPS), y Rosario Domingo Jiménez y Salvador Ibáñez (Hospital Virgen de la Arrixaca e Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca).
El trabajo forma parte de un proyecto de investigación del parkinsonismo infantil financiado por la Fundación La Marató de TV3 en el que participan las investigadoras Antonella Consiglio y Àngels García Cazorla, colíderes de este artículo. El trabajo también ha recibido el apoyo del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), el Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN), los fondos europeos Next Generation, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) y la Agencia Estatal de Investigación (AEI).
Artículo de referencia:
Tristán-Noguero, A; Fernández-Carasa, I. et al. «iPSC-based modeling of THD recapitulates disease phenotypes and reveals neuronal malformation». EMBO Molecular Medicine, febrero de 2023. Doi: 10.15252/emmm.202215847