La integridad de la barrera hematoencefálica depende de una proteína que está alterada en algunas enfermedades neurodegenerativas

El proyecto lo dirige el profesor Eloi Montañez, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona y del IDIBELL, y cuenta con la participación de equipos de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, y el Centro Nacional de Análisis Genómica (CNAG-CRG).

¿Cuál es el papel de la proteína TDP-43 en el sistema vascular?

La proteína TDP-43 es un factor clave para el funcionamiento del sistema nervioso y la plasticidad neuronal. Es una proteína de unión en el ADN y el ARN que regula la expresión génica y su disfunción se ha asociado a diversos trastornos neurodegenerativos.

Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho en la comprensión de las funciones de TDP- 43 en las neuronas, todavía no se conocía exactamente su papel en las células endoteliales que integran el sistema circulatorio, la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la función vascular.

«El trabajo revela por primera vez que la TDP- 43 es esencial para la formación y la estabilidad de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central, y para la integridad de la barrera hematoencefálica», detalla el profesor Montañez, del Departamento de Ciencias Fisiológicas de la UB.

La vascularización del sistema nervioso central y la formación de la barrera hematoencefálica están reguladas por distintas vías de señalización. Por ejemplo, la vía de señalización a través de las integrinas que regula la interacción de las células con la matriz extracelular y la señalización llevada a cabo por el factor de transcripción β– catenina.

«En el estudio, hemos descubierto que la deficiencia de la proteína TDP- 43 altera la matriz extracelular que envuelve los vasos sanguíneos y reduce la señalización de la β-catenina en las células endoteliales», apunta el investigador. «Así, los ratones sin proteína TDP- 43 endotelial presentan múltiples hemorragias y degeneración vascular en el cerebro y en la médula espinal».

Defectos vasculares y respuesta inflamatoria en neurociencias

Los autores también identifican la TDP- 43 de las células endoteliales como un factor potencial que contribuye a los defectos vasculares que desencadenan la respuesta inflamatoria observada en pacientes diagnosticados con enfermedades asociadas a la TDP- 43.

«Algunas alteraciones en los vasos sanguíneos del sistema nervioso central —defectos en la integridad de la barrera hematoencefálica o degeneración de células endoteliales— se asocian a las respuestas inflamatorias e inmunitarias que pueden causar pérdida neuronal. Este proceso de degeneración neuronal es subyacente al origen o a la progresión de diversos trastornos neurológicos —ictus, retinopoatía diabética— y algunas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la ELA o la LATE (en inglés, Limbic-predominant age-related TDP- 43 encephalopathy).

El trabajo ayudará a conocer mejor los mecanismos moleculares que relacionan los defectos vasculares y la neuroinflamación. «Ahora, nuestro objetivo es analizar si los defectos en la función de la proteína TDP- 43 en el endotelio de los vasos maduros podrían estar implicados en la ELA o en otras patologías asociadas a TDP- 43 a causa del aumento de la permeabilidad vascular o bien de los procesos de inflamación», concluye Montañez.

Artículo de referencia:

Arribas, V.; Onetti, Y. et al. «Endothelial TDP-43 controls sprouting angiogenesis and vascular barrier integrity, and its deletion triggers neuroinflammation». JCI Insight, febrero de 2024. DOI: 10.1172/jci.insight.177819