Una eina que utilitza la llum per modular la plasticitat cerebral obre noves vies prometedores per tractar la malaltia de Huntington
La plasticitat sinàptica, és a dir, la capacitat del cervell de modificar les connexions entre neurones per afavorir l’aprenentatge, és una de les funcions neuronals que es veu profundament alterada en la malaltia de Huntington, amb un impacte directe en el funcionament cerebral. Investigadors de la Universitat de Barcelona han utilitzat una innovadora eina optogenètica que mostra com els astròcits, un tipus de cèl·lules del cervell tradicionalment considerades de suport, també influeixen en aquesta plasticitat cerebral i, a més, es troben alterats en la malaltia de Huntington. Aquests resultats, basats en models animals, obren noves vies per abordar aquesta malaltia neurodegenerativa d’origen genètic.
La plasticitat sinàptica, és a dir, la capacitat del cervell de modificar les connexions entre neurones per afavorir l’aprenentatge, és una de les funcions neuronals que es veu profundament alterada en la malaltia de Huntington, amb un impacte directe en el funcionament cerebral. Investigadors de la Universitat de Barcelona han utilitzat una innovadora eina optogenètica que mostra com els astròcits, un tipus de cèl·lules del cervell tradicionalment considerades de suport, també influeixen en aquesta plasticitat cerebral i, a més, es troben alterats en la malaltia de Huntington. Aquests resultats, basats en models animals, obren noves vies per abordar aquesta malaltia neurodegenerativa d’origen genètic.
L’estudi, publicat a la revista iScience, el dirigeix Mercè Masana, professora de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i investigadora de l’Institut de Neurociències (UBneuro), l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i de l’Àrea de Malalties Neurodegeneratives del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBERNED). També hi han participat investigadors de la Universitat de Vic - Universitat Central de Catalunya (UVic-UCC), la Plataforma de Proteòmica de Navarrabiomed, la Universitat Aston (Regne Unit), la Universitat d’Oulu (Finlàndia), l’Institut de la Visió (França) i la Universitat de Bayreuth (Alemanya).
Optogenètica per desxifrar mecanismes de disfunció cerebral
La plasticitat sinàptica depèn en gran part de la senyalització de la proteïna AMPc (adenosina monofosfat cíclic), però encara es desconeix quin paper té l’AMPc dels astròcits en aquest procés. Per esbrinar-ho, els investigadors han estudiat els efectes d’aquesta proteïna en astròcits de ratolins sans i en un model de ratolí amb la malaltia de Huntington, emprant per primera vegada en organismes complexos una eina optogenètica que permet controlar aquestes molècules amb la llum.
«En aquest model in vivo de ratolí hem utilitzat una proteïna fotoreceptora anomenada adenilat-ciclasa fotoactivable (DdPAC), capaç d’augmentar els nivells d’AMPc quan s’il·lumina amb llum vermella i de desactivar-la amb llum infraroja llunyana, fet que permet un control temporal i regional molt específic d’aquesta via», explica Mercè Masana.
Els resultats mostren que l’activació d’AMPc en astròcits potencia la plasticitat sinàptica en neurones. A més, els investigadors han comprovat que la manipulació selectiva d’aquesta via de senyalització en astròcits corticals té «un impacte múltiple: molecular, amb canvis a nivell de proteïna; cel·lular, amb l’alliberació de glutamat i la potenciació neuronal; en el circuit cel·lular, amb l’augment del flux sanguini cortical, i en el comportament, amb una millora de l’aprenentatge motor», destaca la investigadora.
També han observat diferències en el model de ratolí de Huntington, com ara una resposta hemodinàmica més marcada que en els animals sans. Segons l’equip investigador, aquests resultats indiquen que els astròcits —i en particular la senyalització a través de l’AMPc— no responen de la mateixa manera que en condicions normals i que la seva funció reguladora de la plasticitat sinàptica es troba desajustada en la malaltia de Huntington.
Segons els investigadors, aquests descobriments posen de manifest «que els astròcits tenen un paper molt més actiu del que es pensava en el funcionament i la disfunció del cervell, i que entendre com la senyalització d’AMPc es veu alterada en aquests processos pot obrir noves vies per al desenvolupament de teràpies més específiques i efectives per a la malaltia de Huntington».
Una via comuna en múltiples malalties neurodegeneratives
Aquesta recerca podria tenir implicacions rellevants en diverses patologies neurodegeneratives. «Com que aquesta via de senyalització està alterada en moltes d’aquestes malalties, podria ajudar a comprendre millor com aquests desequilibris contribueixen a la disfunció cerebral en cadascuna», assenyala Masana.
L’eina optogenètica emprada en l’estudi també pot tenir un impacte significatiu en aquest àmbit. «L’avantatge principal respecte d’altres proteïnes fotoreceptores utilitzades en optogenètica o tècniques com la quimiogenètica és que permet un control temporal i espacial molt precís, i alhora la modulació de vies de senyalització més complexes, capaces d’alterar la funció cel·lular a llarg termini. A més, té el potencial de ser utilitzada de manera no invasiva», apunta la investigadora.
Aquestes característiques fan possible modular de manera controlada els nivells d’AMPc en regions o tipus cel·lulars concrets, «un enfocament que podria contribuir al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques no només per a la malaltia de Huntington, sinó també per a altres patologies en què l’augment d’AMPc tingui efectes beneficiosos sobre la funció neuronal o glial», conclou la investigadora.
Article de referència
Sitjà-Roqueta, Laia; Ngum, Neville M.; Zherebtsov, Evgenii A.; Küçükerden, Melike; Givehchi, Maryam; Bova, Valentina; Delicata, Francis; Anaya-Cubero, Elena; Santamaría, Enrique; Fernández-Irigoyen, Joaquín; Conde-Berriozabal, Sara; Castañé, Anna; Sokolovski, Sergei; Rafailov, Edik; Rodríguez, Manuel J.; Alberch, Jordi; Dalkara, Deniz; Möglich, Andreas; Bykov, Alexander; Meglinski, Igor; Parri, H. Rheinallt; Masana, Mercè. «Photoactivated adenylyl cyclase in cortical astrocytes promotes synaptic potentiation and reveals alterations in Huntington’s Disease». iScience, setembre de 2025. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.113640.