Un estudi revela el paper decisiu de lʼenzim PDK1 en la leucèmia mieloide aguda
La leucèmia mieloide aguda (AML) és una malaltia difícil dʼabordar terapèuticament a causa de lʼalta heterogeneïtat genètica existent no només entre els diferents pacients, sinó també dins la població de subclons de cèl·lules canceroses en una mateixa persona. Comprendre les característiques metabòliques de les cèl·lules alterades en aquesta greu patologia és un dels grans desafiaments científics a lʼhora de dissenyar teràpies més eficaces.
La leucèmia mieloide aguda (AML) és una malaltia difícil dʼabordar terapèuticament a causa de lʼalta heterogeneïtat genètica existent no només entre els diferents pacients, sinó també dins la població de subclons de cèl·lules canceroses en una mateixa persona. Comprendre les característiques metabòliques de les cèl·lules alterades en aquesta greu patologia és un dels grans desafiaments científics a lʼhora de dissenyar teràpies més eficaces.
Ara, un article publicat a la revista Nature Communications revela que la piruvat-deshidrogenasa cinasa 1 (PDK1), un enzim essencial en el metabolisme de la glucosa, està sobreexpressada en els pacients afectats per lʼAML que a més presenten un elevat nombre de cèl·lules mare leucèmiques i que no tenen mutacions en els gens FLT3 i NPM1 (mutacions característiques en la classificació dels pacients amb AML).
Lʼestudi constata que les leucèmies humanes mostren diferents estats metabòlics que poden servir com a dianes terapèutiques, i és fruit de la col·laboració entre els equips liderats per la catedràtica Marta Cascante, de la Facultat de Biologia i lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), i el professor Jan Jacob Schuringa, de la Universitat de Groningen (Països Baixos). Amb la participació de la professora Silvia Marín (UB-IBUB), el treball té com a primera autora la investigadora Ayşegül Erdem, estudiant de doctorat de la UB i de la Universitat de Groningen que està fent la tesi doctoral sota la direcció de Cascante i Schuringa en el marc del projecte europeu «Deciphering the metabolism of haematological cancers» (HaemMetabolome).
La PDK1: un factor determinant en diferents estats metabòlics
En el marc del treball, la PDK1 es va identificar com un factor determinant de diversos estats metabòlics. «La PDK1 té un paper decisiu en el metabolisme energètic cel·lular, perquè és la clau que tanca la porta dʼentrada al metabolisme mitocondrial mitjançant la fosforilació i posterior inhibició de lʼenzim piruvat-deshidrogenasa (PDH)», explica Marta Cascante, que també és investigadora ICREA Acadèmia i membre del CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD).
Per dur a terme la recerca, lʼequip ha aplicat tècniques de metabolòmica, proteòmica, genòmica i transcriptòmica, així com lʼontologia de gens (GO) i lʼanàlisi dʼenriquiment de conjunts de gens (GSEA), entre dʼaltres. Segons les conclusions, en les cèl·lules mare leucèmiques lʼenzim PDK1 impedeix que el piruvat entri al mitocondri (lʼorgànul responsable de produir energia cel·lular) com a combustible metabòlic de la glucòlisi cel·lular. De resultes de lʼalteració que té lloc a la ruta metabòlica, es produeix lactat, i així es contribueix a bastir un fenotip característic de les cèl·lules tumorals.
Els resultats també constaten que la inhibició de la PDK1 indueix estrès mitocondrial i millora lʼeficàcia de les teràpies antitumorals basades en inhibidors de la glutaminasa, lʼenzim catalitzador de la hidròlisi que converteix la glutamina en glutamat i amoni.
El Grup de Recerca Consolidat de Bioquímica Integrativa, dirigit per Cascante, és un equip de projecció internacional pioner en lʼestudi de les alteracions metabòliques en el càncer, les malalties multifactorials i, més recentment, en la COVID-19. Aquest grup, integrat a la Xarxa de Referència dʼR+D+i en Química Teòrica i Computacional de Catalunya (XRQTC), és capdavanter en el desenvolupament de la metabolòmica, la fluxòmica i la medicina de sistemes aplicades al disseny de noves teràpies combinades que potenciïn el desenvolupament de la medicina personalitzada.
Article de referència:
Erdem, A.; Marin, S.; Pereira-Martins D. A.; Cortés R.; Cunningham A.; Pruis M. G.; de Boer, B.; van den Heuvel, F. A. J.; Geugien, M.; Wierenga, A. T. J.; Brouwers-Vos, A. Z.; Rego, E. M.; Huls, G.; Cascante, M.; Schuringa, J. J. «The Glycolytic Gatekeeper PDK1 defines different metabolic states between genetically distinct subtypes of human acute myeloid leukemia». Nature Communications, març de 2022. Doi: 10.1038/s41467-022-28737-3.