La combinació de dos fàrmacs que combaten el risc cardiovascular també podria ajudar a tractar la malaltia més freqüent del fetge
A dalt, d'esquerra a dreta, Juan Carlos Laguna, Patricia Ramírez i Roger Bentanachs. A baix, d'esquerra a dreta, Marta Alegret i Núria Roglans.
Notícia
|
Recerca
(30/09/2025)
La malaltia hepàtica metabòlica és la patologia del fetge més comuna al món; afecta un terç de la població adulta aproximadament. Aquest trastorn es caracteritza per l’acumulació de greix a les cèl·lules del fetge, fet que té conseqüències hepàtiques greus i que també està relacionat amb un elevat grau de mortalitat per malalties cardiovasculars.
A dalt, d'esquerra a dreta, Juan Carlos Laguna, Patricia Ramírez i Roger Bentanachs. A baix, d'esquerra a dreta, Marta Alegret i Núria Roglans.
Notícia
|
Recerca
30/09/2025
La malaltia hepàtica metabòlica és la patologia del fetge més comuna al món; afecta un terç de la població adulta aproximadament. Aquest trastorn es caracteritza per l’acumulació de greix a les cèl·lules del fetge, fet que té conseqüències hepàtiques greus i que també està relacionat amb un elevat grau de mortalitat per malalties cardiovasculars.
Ara, un estudi de la Universitat de Barcelona publicat a la revista Pharmacological Research mostra que el pemafibrat i el telmisartan, dos fàrmacs ja aprovats per a altres patologies, redueixen de manera efectiva l’acumulació de greix en models animals de laboratori amb malaltia hepàtica metabòlica. A més, la recerca suggereix que aquesta combinació de medicaments podria contribuir a la disminució tant de l’afectació hepàtica com de les complicacions cardiovasculars associades. Aquests resultats obren la porta al desenvolupament de tractaments més segurs i efectius per a aquesta malaltia, per a la qual les opcions terapèutiques actuals són molt limitades.
La recerca l’ha dut a terme un equip liderat per Marta Alegret, catedràtica de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la UB, l’Institut de Biomedicina d’aquesta mateixa universitat (IBUB) i l’Àrea de Fisiopatologia de l’Obesitat i la Nutrició del CIBER (CIBEROBN). El treball s’ha desenvolupat en col·laboració amb investigadors de l’Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, l’Hospital Clínic de Barcelona, l’Àrea de Malalties Cardiovasculars del CIBER (CIBERCV) i la Universitat d’Uppsala (Suècia).
Reutilitzar fàrmacs, una estratègia prometedora i econòmica
Fins ara, la majoria de compostos nous estudiats per al tractament de la malaltia hepàtica metabòlica (MASLD, per les sigles en anglès) —abans coneguda com a malaltia del fetge gras— han fracassat en assaigs clínics per diveros motius, entre els quals destaquen els problemes de seguretat. En aquest context, la reutilització de fàrmacs amb un perfil d’efectes adversos ja conegut i acceptable en humans es presenta com una estratègia atractiva, segura i més econòmica. Aquest reposicionament terapèutic resulta especialment interessant en les fases inicials de la malaltia, que són generalment asimptomàtiques.
«Ens hem centrat en aquestes fases amb l’objectiu de prevenir l’evolució de la malaltia cap a estadis de més gravetat. Però, perquè un fàrmac pugui ser utilitzat en aquestes etapes primerenques, cal que presenti un bon perfil de seguretat en humans», explica Marta Alegret. «Per això hem estudiat medicaments ja comercialitzats per a altres patologies, que han demostrat ser molt segurs i que podrien tenir un potencial beneficiós en el tractament de la MASLD», afegeix.
En concret, els investigadors han analitzat el potencial de reutilització contra la MASLD de l’administració única o combinada d’un fàrmac reductor de lípids (el pemafibrat) i un antihipertensiu (el telmisartan), tots dos comercialitzats —el primer només al Japó— per al tractament de patologies relacionades amb el risc cardiovascular: hiperlipèmia i hipertensió, respectivament. «La mortalitat per causes cardiovasculars és molt important en els pacients amb MASLD, i molt sovint aquests pacients presenten també aquests dos factors de risc conjuntament», subratlla Alegret.
La recerca l’ha dut a terme un equip liderat per Marta Alegret, catedràtica de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la UB, l’Institut de Biomedicina d’aquesta mateixa universitat (IBUB) i l’Àrea de Fisiopatologia de l’Obesitat i la Nutrició del CIBER (CIBEROBN). El treball s’ha desenvolupat en col·laboració amb investigadors de l’Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, l’Hospital Clínic de Barcelona, l’Àrea de Malalties Cardiovasculars del CIBER (CIBERCV) i la Universitat d’Uppsala (Suècia).
Reutilitzar fàrmacs, una estratègia prometedora i econòmica
Fins ara, la majoria de compostos nous estudiats per al tractament de la malaltia hepàtica metabòlica (MASLD, per les sigles en anglès) —abans coneguda com a malaltia del fetge gras— han fracassat en assaigs clínics per diveros motius, entre els quals destaquen els problemes de seguretat. En aquest context, la reutilització de fàrmacs amb un perfil d’efectes adversos ja conegut i acceptable en humans es presenta com una estratègia atractiva, segura i més econòmica. Aquest reposicionament terapèutic resulta especialment interessant en les fases inicials de la malaltia, que són generalment asimptomàtiques.
«Ens hem centrat en aquestes fases amb l’objectiu de prevenir l’evolució de la malaltia cap a estadis de més gravetat. Però, perquè un fàrmac pugui ser utilitzat en aquestes etapes primerenques, cal que presenti un bon perfil de seguretat en humans», explica Marta Alegret. «Per això hem estudiat medicaments ja comercialitzats per a altres patologies, que han demostrat ser molt segurs i que podrien tenir un potencial beneficiós en el tractament de la MASLD», afegeix.
En concret, els investigadors han analitzat el potencial de reutilització contra la MASLD de l’administració única o combinada d’un fàrmac reductor de lípids (el pemafibrat) i un antihipertensiu (el telmisartan), tots dos comercialitzats —el primer només al Japó— per al tractament de patologies relacionades amb el risc cardiovascular: hiperlipèmia i hipertensió, respectivament. «La mortalitat per causes cardiovasculars és molt important en els pacients amb MASLD, i molt sovint aquests pacients presenten també aquests dos factors de risc conjuntament», subratlla Alegret.
Una recerca de la UB revela que l’acumulació de greix al fetge es redueix en models animals de malaltia hepàtica metabòlica gràcies a l’ús de dos medicaments aprovats per a altres patologies.
Larves de peix zebra, un model alternatiu per estudiar la malaltia
Per confirmar l’eficàcia dels fàrmacs i explorar-ne el mecanisme d’acció, els investigadors els han aplicat a un model de rata de la malaltia i, posteriorment, a un model de larves de peix zebra. «Els darrers anys, el peix zebra ha emergit com un model alternatiu interessant que facilita l’estudi de la fisiopatologia de la MASLD i l’avaluació de tractaments. Es tracta de models més senzills i econòmics que permeten obtenir resultats més ràpidament i que, encara que estan allunyats dels humans, presenten un metabolisme de carbohidrats/lípids i una fisiologia hepàtica similars als dels mamífers», detalla la catedràtica de la UB.
Els resultats mostren que la combinació dels dos fàrmacs reverteix l’acumulació de greix al fetge induïda per una dieta rica en greixos i fructosa. A més, s’ha observat que, en el model de rata, l’administració combinada de mitja dosi de pemafibrat i mitja de telmisartan és igual d’eficaç que la dosi completa de qualsevol dels dos fàrmacs a l’hora de reduir l’acumulació de greix. «La teràpia combinada amb fàrmacs que actuen sobre diferents vies patogèniques pot ser una estratègia millor que la monoteràpia, gràcies als possibles efectes sinèrgics i a la reducció de la toxicitat relacionada amb l’ús de dosis més baixes de cada fàrmac», destaca Alegret.
La combinació d’aquests dos fàrmacs seria beneficiosa no només per a la malaltia hepàtica, sinó també perquè «redueix la pressió arterial i els nivells de colesterol, i tot plegat resultaria en un risc cardiovascular més baix», subratlla.
Mecanismes diferents per reduir els lípids
L’estudi també ha comprovat que cada fàrmac actua amb mecanismes diferents i descriu, per primer cop, el paper clau de la proteïna PCK1 en la reducció dels lípids hepàtics derivada del telmisartan. «El telmisartan és un fàrmac que ja s’havia utilitzat en altres models de MASLD, però sobretot en fases més avançades de la malaltia, i els seus efectes beneficiosos s’havien atribuït principalment a efectes antiinflamatoris i antifibròtics. Però en les fases inicials de la malaltia no hi ha encara inflamació ni fibrosi, només acumulació de lípids», explica la investigadora.
Ara els investigadors han descobert que, al fetge dels animals amb MASLD, la quantitat de proteïna PCK1 estava reduïda i que el tractament amb telmisartan en restaurava els nivells fins a la normalitat. «Aquest augment de la PCK1 desvia el flux de metabòlits des de la síntesi de lípids cap a la síntesi de glucosa. Aquest increment de la producció de glucosa podria ser negatiu si la glucosa fos exportada i s’acumulés a la sang, ja que podria donar lloc a diabetis, però hem vist que no és així», assenyala la catedràtica de la UB.
Encara lluny de l’aplicació clínica
Tot i aquests resultats prometedors, els investigadors apunten que, com que es tracta d’un estudi amb models animals, encara són lluny dels pacients. «Perquè es pogués traduir en un tractament per a pacients amb MASLD, caldrien estudis clínics que demostressin que els beneficis observats en els models animals es produeixen també en l’ésser humà», subratlla Marta Alegret.
En qualsevol cas, els resultats obren nous interrogants, com ara si els fàrmacs seran igualment efectius en fases més avançades de la malaltia, quan hi hagi fibrosi. Per això, l’equip investigador ja treballa en estudis nous amb models animals de fibrosi hepàtica induïda a través de la dieta. «A més, desenvoluparem un model dual que presenti fibrosi hepàtica i malaltia cardiovascular per veure si l’acció beneficiosa s’observa no només en el fetge, sinó també en la reducció de l’aterosclerosi», conclou.
Per confirmar l’eficàcia dels fàrmacs i explorar-ne el mecanisme d’acció, els investigadors els han aplicat a un model de rata de la malaltia i, posteriorment, a un model de larves de peix zebra. «Els darrers anys, el peix zebra ha emergit com un model alternatiu interessant que facilita l’estudi de la fisiopatologia de la MASLD i l’avaluació de tractaments. Es tracta de models més senzills i econòmics que permeten obtenir resultats més ràpidament i que, encara que estan allunyats dels humans, presenten un metabolisme de carbohidrats/lípids i una fisiologia hepàtica similars als dels mamífers», detalla la catedràtica de la UB.
Els resultats mostren que la combinació dels dos fàrmacs reverteix l’acumulació de greix al fetge induïda per una dieta rica en greixos i fructosa. A més, s’ha observat que, en el model de rata, l’administració combinada de mitja dosi de pemafibrat i mitja de telmisartan és igual d’eficaç que la dosi completa de qualsevol dels dos fàrmacs a l’hora de reduir l’acumulació de greix. «La teràpia combinada amb fàrmacs que actuen sobre diferents vies patogèniques pot ser una estratègia millor que la monoteràpia, gràcies als possibles efectes sinèrgics i a la reducció de la toxicitat relacionada amb l’ús de dosis més baixes de cada fàrmac», destaca Alegret.
La combinació d’aquests dos fàrmacs seria beneficiosa no només per a la malaltia hepàtica, sinó també perquè «redueix la pressió arterial i els nivells de colesterol, i tot plegat resultaria en un risc cardiovascular més baix», subratlla.
Mecanismes diferents per reduir els lípids
L’estudi també ha comprovat que cada fàrmac actua amb mecanismes diferents i descriu, per primer cop, el paper clau de la proteïna PCK1 en la reducció dels lípids hepàtics derivada del telmisartan. «El telmisartan és un fàrmac que ja s’havia utilitzat en altres models de MASLD, però sobretot en fases més avançades de la malaltia, i els seus efectes beneficiosos s’havien atribuït principalment a efectes antiinflamatoris i antifibròtics. Però en les fases inicials de la malaltia no hi ha encara inflamació ni fibrosi, només acumulació de lípids», explica la investigadora.
Ara els investigadors han descobert que, al fetge dels animals amb MASLD, la quantitat de proteïna PCK1 estava reduïda i que el tractament amb telmisartan en restaurava els nivells fins a la normalitat. «Aquest augment de la PCK1 desvia el flux de metabòlits des de la síntesi de lípids cap a la síntesi de glucosa. Aquest increment de la producció de glucosa podria ser negatiu si la glucosa fos exportada i s’acumulés a la sang, ja que podria donar lloc a diabetis, però hem vist que no és així», assenyala la catedràtica de la UB.
Encara lluny de l’aplicació clínica
Tot i aquests resultats prometedors, els investigadors apunten que, com que es tracta d’un estudi amb models animals, encara són lluny dels pacients. «Perquè es pogués traduir en un tractament per a pacients amb MASLD, caldrien estudis clínics que demostressin que els beneficis observats en els models animals es produeixen també en l’ésser humà», subratlla Marta Alegret.
En qualsevol cas, els resultats obren nous interrogants, com ara si els fàrmacs seran igualment efectius en fases més avançades de la malaltia, quan hi hagi fibrosi. Per això, l’equip investigador ja treballa en estudis nous amb models animals de fibrosi hepàtica induïda a través de la dieta. «A més, desenvoluparem un model dual que presenti fibrosi hepàtica i malaltia cardiovascular per veure si l’acció beneficiosa s’observa no només en el fetge, sinó també en la reducció de l’aterosclerosi», conclou.
Referències
Bentanachs et al. «Telmisartan Reverses Hepatic Steatosis via PCK1 Upregulation: A Novel PPAR-independent Mechanism in Experimental Models of MASLD». Pharmacological Research, juliol de 2025. DOI: 10.1016/j.phrs.2025.107860.