Es desxifren nous mecanismes moleculars relacionats amb la regeneració de teixits biològics
NOTA DE PREMSA
Un estudi publicat a la revista The EMBO Journal obre noves perspectives per comprendre millor com funcionen els mecanismes moleculars implicats en la medicina regenerativa. El treball posa el focus en el factor de necrosi tumoral (TNF-α) i els seus receptors TNFR, unes molècules d’interès clau en biomedicina per la seva implicació en múltiples malalties com ara l’obesitat relacionada amb la diabetis mellitus de tipus 2, la malaltia inflamatòria intestinal i diversos tipus de càncer.
Un estudi publicat a la revista The EMBO Journal obre noves perspectives per comprendre millor com funcionen els mecanismes moleculars implicats en la medicina regenerativa. El treball posa el focus en el factor de necrosi tumoral (TNF-α) i els seus receptors TNFR, unes molècules d’interès clau en biomedicina per la seva implicació en múltiples malalties com ara l’obesitat relacionada amb la diabetis mellitus de tipus 2, la malaltia inflamatòria intestinal i diversos tipus de càncer.
La recerca, destacada a la secció News & Views de la publicació, la lidera el catedràtic Florenci Serras, de la Facultat de Biologia i l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB). En el treball també participen experts de l’Institut de Recerca de la Biodiversitat de la UB (IRBIO), el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Les conclusions indiquen que el factor de necrosi tumoral (TNF-α) —una proteïna moduladora de l’activitat cel·lular— té dos receptors TNFR que són capaços de desplegar funcions totalment oposades en resposta a les lesions dels teixits biològics: en concret, un receptor potencia la supervivència i la regeneració cel·lular, mentre que l’altre és capaç de promoure la mort cel·lular.
La recerca, duta a terme amb el model d’estudi Drosophila melanogaster, podria contribuir a dissenyar molècules agonistes i antagonistes dels receptors TNFR que estimulin la regeneració de teixits epitelials en pacients amb cremades greus, o afectats per malalties intestinals inflamatòries i alguns càncers.
Drosophila: un model per estudiar malalties humanes
La comunicació entre cèl·lules és un procés decisiu en el desenvolupament i la fisiologia dels organismes. Una de les vies de comunicació cel·lular és la secreció de molècules —per exemple, el factor de necrosi tumoral (TNF-α)— que tenen funcions determinades en cèl·lules, teixits i òrgans biològics.
En el genoma dels mamífers, hi ha dinou molècules TNF i vint-i-nou receptors TNFR, fet que revela la gran complexitat del seu estudi en el cas de l’espècie humana. En canvi, alguns organismes com la mosca D. melanogaster tenen un sol factor de necrosi tumoral (anomenat Eiger, Egr) i dos únics TNFR, que són els receptors Grindelwald (Grnd) i Wengen (Wgn).
«Gràcies a aquesta simplicitat, i afegint-hi les múltiples eines genètiques de Drosophila, hem pogut emprar aquest organisme model per estudiar la regulació i funció dels TNF-α/TNFR», apunta l’investigador.
Uns receptors amb funcions oposades
Tot i que els TNF-α i els receptors TNFR estan vinculats a malalties agudes i cròniques, «encara no es coneix bé com aquests components regulen processos cel·lulars tan oposats com són la mort cel·lular o la supervivència cel·lular, i fins i tot la proliferació cel·lular», subratlla Serras.
El nou treball, que s’inclourà en la tesi doctoral que defensarà properament el doctorand José Esteban-Collado, aporta evidències que avalen les funcions diferents i oposades dels TNFR Grnd i Wgn. «D’una banda, el receptor Grnd promou la mort cel·lular (apoptosi) per eliminar cèl·lules malmeses a través d’una via de senyalització dTRAF2-dTAK1-JNK de manera dependent del TNF-α Egr», indica Serras. «En canvi, el receptor Wgn afavoreix la supervivència i regeneració de les cèl·lules per mantenir els teixits sans i en bon estat, mitjançant la via de senyalització dTRAF1-Ask1-p38 i sense necessitat del TNF-α Egr», afegeix.
«És a dir, el primer receptor necessita que el lligand s’uneixi al receptor, mentre que el segon pot activar-se sense interaccionar amb el lligand. Per tant, cada TNFR promou la seva pròpia senyalització per assolir funcions diferents», detalla Florenci Serras. «Així, els mecanismes de comunicació dels TNFR han de generar un equilibri entre les activitats dels diferents TNFR, els senyals moleculars que engeguen i la seva dependència —o no— del lligand (TNF-α)», assenyala.
Les cèl·lules danyades emeten senyals moleculars a les sanes
Quan una cèl·lula s’està morint o està malmesa, es comunica amb les sanes per substituir la cèl·lula no funcional per una de nova i iniciar així la regeneració del teixit afectat. La investigació descriu com les cèl·lules que moren alliberen espècies reactives d’oxigen (ROS), que les cèl·lules funcionals del seu entorn capten per impulsar el procés de regeneració del teixit afectat.
«En una situació patològica o de dany al teixit, els dos receptors mostren respostes diferents. En primer lloc, el teixit afectat produeix TNF-α Egr, que s’uneix al Grnd a la membrana. Aquest s’interioritza i en fomenta el suïcidi per mort cel·lular (apoptosi). Al mateix temps, aquestes cèl·lules produeixen ROS, que s’escampen i arriben a cèl·lules sanes com un senyal d’alarma que indica el deteriorament del teixit», explica Serras. «El senyal ROS activa el Wgn en cèl·lules sanes directament, sense la necessitat d’Egr, i com a conseqüència posa en funcionament la via de senyalització que promou la supervivència, protecció i regeneració del teixit», explica Serras.
Els resultats del nou estudi donen suport al model en què les ROS provinents del teixit danyat són capaces d’activar la senyalització depenent del Wgn en cèl·lules sanes de l’entorn per afavorir-ne la regeneració.
Mitjançant un elegant sistema binari que permet manipular un gen en dominis específics del teixit, els autors també han determinat una funció essencial del TNFR Wgn —però no del Grnd— en l’activació de la quinasa p38. «En les cèl·lules sanes, aquesta p38 s’encarregarà de posar en marxa tota la maquinària genètica perquè es repari el teixit», conclou Florenci Serras.
Article de referència:
Esteban-Collado, José; Fernández-Mañas, Mar; Fernández-Moreno, Manuel; Maeso, Ignacio; Corominas, Montserrat; Serras, Florenci. «Reactive oxygen species activate the Drosophila TNF receptor Wengen for damage-induced regeneration». The EMBO Journal, juliol de 2024. DOI: 10.1038/s44318-024-00155-9
Galeria multimèdia
Un estudi liderat per la UB descriu com algunes vies de senyalització són capaces de promoure la supervivència i la regeneració cel·lular o bé la mort cel·lular en resposta a les lesions dels teixits.
Contacte
Comunicació Institucional