La insulina és la principal hormona que regula els nivells de glucosa a la sang. Quan el pàncrees no produeix prou insulina, apareix la diabetis de tipus 1, que exigeix lʼadministració diària dʼinsulina. La diabetis de tipus 2, en canvi, està causada per un ús deficient de la insulina (resistència a aquesta hormona) i sʼassocia amb un pes corporal excessiu i un patró dʼinactivitat física.
Diabetis de tipus 2: un problema de salut pública
Lʼarticle publicat a Diabetes se centra en lʼestudi de la diabetis de tipus 2, que és la més extensa entre la població (85-90 % dels diabètics). Aquesta patologia, que pot cursar sense simptomatologia clínica durant anys, acaba produint hiperglucèmia a causa de la resistència a la insulina. És a dir, en aquest tipus de diabetis, els teixits no responen al senyal dʼaquesta hormona i, en conseqüència, les cèl·lules no poden captar la glucosa (principal font dʼenergia per a lʼorganisme). Com a resposta, les cèl·lules β del pàncrees fan una producció extra dʼinsulina que acaba generant hiperplàsia pancreàtica.
Des del terreny farmacològic, la diabetis de tipus 2 es pot tractar amb fàrmacs com ara les sulfonilurees, que augmenten la producció dʼinsulina i faciliten la captació de glucosa en el metabolisme cel·lular (acció antihiperglucèmica). Altres medicaments, com la metformina, també hi poden ajudar, en limitar la síntesi de glucosa que fa el fetge.
Estudiant les vies de senyalització moleculars
El treball se centra en lʼacció dʼuns altres fàrmacs, les tiazolidinediones (TZD), antidiabètics orals que redueixen la resistència a la insulina i faciliten que els teixits siguin més sensibles a lʼacció dʼaquesta hormona. Tal com explica la professora Carme Caelles, al seu laboratori del Parc Científic de Barcelona, «encara no es coneix prou bé el mecanisme dʼacció de les TZD. Se nʼha identificat el receptor (el PPARγ), però no se sap encara com actuen a nivell molecular».
En un article anterior, publicat a Diabetes el 2007, els investigadors van poder constatar que les TZD inhibien la cinasa JNK (c-Jun N-terminal-cinasa), un transductor de senyals bioquímics que inhibeix la senyalització dʼinsulina i es relaciona amb la resistència a la insulina. «Aleshores —continua Caelles—, vam constatar que lʼacció farmacològica de les TZD passa per la inhibició de la JNK i aquest efecte és més efectiu en teixit adipós, on sʼexpressa majoritàriament el PPARγ».
Lʼacció de les TZD també és efectiva sobre el pàncrees?
Els autors de lʼestudi aporten la primera evidència que les TZD també poden tenir una acció farmacològica sobre les cèl·lules β pancreàtiques —productores dʼinsulina— i obren noves vies dʼestudi de lʼacció dʼaquestes drogues sobre el control del metabolisme de la glucosa. El model dʼestudi, un ratolí transgènic que permet activar selectivament la cinasa JNK en els diferents teixits, ha constituït un sistema in vivo excel·lent per comprovar el mecanisme dʼacció de les drogues TZD.
Segons les conclusions, lʼactivació de la JNK és condició suficient per imposar la resistència a la insulina central —és a dir, en la cèl·lula β pancreàtica—, que genera un fenotip dʼintolerància a la glucosa en el model experimental de ratolí. Curiosament, això no es correspon amb cap alteració morfològica o estructural en els illots pancreàtics: de fet, i malgrat el que sʼhavia publicat fins ara en la bibliografia científica sobre treballs en línies cel·lulars, la cèl·lula β pancreàtica no mor per la sola activació de la JNK.
La professora Caelles subratlla que «se sabia que les cèl·lules β del pàncrees també tenien el receptor PPARγ, però fins ara no sʼhavia descrit que les TZD actuessin en la resistència central a la insulina. Totes les accions farmacològiques descrites sʼhavien atribuït a lʼexpressió del receptor en teixits perifèrics, com ara lʼadipós (resistència a insulina perifèrica)».
Diabetis, obesitat i inflamació
Molts estudis científics constaten la connexió entre les vies de senyalització molecular de la diabetis, lʼobesitat i la inflamació. «Durant un procés dʼinflamació, també sʼactiva la cinasa JNK», explica Caelles. «En la diabetis de tipus 2 —continua—, la demanda extra dʼinsulina genera una hiperplàsia pancreàtica que té un component inflamatori. Lʼobesitat també sʼassocia a un procés inflamatori crònic de grau baix, fet que podria explicar la seva connexió amb la resistència a la insulina. Així doncs, amb lʼobesitat, el teixit adipós va reclutant cèl·lules del sistema immune, i augmenten els nivells dels mediadors inflamatoris (interleucines, etc.). Com que la cinasa JNK està activada en tot aquest procés, la insulina perd la capacitat de regular el metabolisme de la glucosa».
Lʼequip científic que dirigeix Carme Caelles està especialitzat en lʼestudi dels mecanismes de regulació de diferents vies de senyalització en processos cel·lulars fonamentals per al metabolisme. Arran dels darrers resultats científics, lʼequip està impulsant noves línies de treball en els models animals per estudiar la resposta fisiològica i bioquímica de les cèl·lules β en condicions extremes (dieta rica en greixos, resistència a insulina perifèrica, etc.) i per conèixer lʼevolució dels mecanismes de resistència a la insulina per lʼenvelliment.
Lʼarticle de
Diabetis, que també signen els experts Jordi Lanuza-Masdeu i M. Isabel Arévalo (Facultat de Farmàcia), Cristina Vila (IRB Barcelona) i Albert Barberà (Hospital Clínic de Barcelona-IDIBAPS), es pot consultar en aquest
enllaç.
