El teixit adipós blanc és el més vulnerable als canvis metabòlics causats per lʼobesitat
Quan lʼorganisme se sotmet a una dieta hipercalòrica, la resposta fisiològica no és homogènia: alguns òrgans o teixits es mostren més sensibles a aquest estrès metabòlic. En aquestes condicions, el teixit adipós blanc de la cavitat visceral és lʼòrgan més vulnerable davant dels canvis metabòlics relacionats amb lʼobesitat, segons un nou estudi publicat a la revista Redox Biology i dirigit pel professor Pablo M. Garcia-Roves, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, lʼIDIBELL i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Fisiopatologia de lʼObesitat i la Nutrició (CIBEROBN).
Quan lʼorganisme se sotmet a una dieta hipercalòrica, la resposta fisiològica no és homogènia: alguns òrgans o teixits es mostren més sensibles a aquest estrès metabòlic. En aquestes condicions, el teixit adipós blanc de la cavitat visceral és lʼòrgan més vulnerable davant dels canvis metabòlics relacionats amb lʼobesitat, segons un nou estudi publicat a la revista Redox Biology i dirigit pel professor Pablo M. Garcia-Roves, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, lʼIDIBELL i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Fisiopatologia de lʼObesitat i la Nutrició (CIBEROBN).
Aquesta vulnerabilitat es manifesta en la magnitud dels canvis metabòlics en els animals obesos i en lʼescassa resposta del teixit esmentat quan aquests animals perden pes per canvis en lʼestil de vida i tornen a estar metabòlicament sans. Lʼestudi —basat en un model dʼexperimentació animal— constata que, quan lʼestrès fisiològic supera la capacitat de resposta del teixit adipós blanc, sʼarriba a un punt de no retorn en què perd la seva plasticitat metabòlica.
En la recerca també hi han participat membres de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació i lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB), lʼIDIBAPS, la Universitat Rovira i Virgili, la Universitat Ramon Llull, el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM), la Universitat de Santiago de Compostel·la, les universitats de Colònia i de Leipzig (Alemanya) i la Universitat de Medicina dʼInnsbruck (Àustria), entre altres institucions.
Obesitat: disfuncions metabòliques i estigma social
Lʼobesitat —encara estigmatitzada en la nostra societat— sempre genera canvis importants en la fisiologia i el metabolisme. Molts dels canvis que podem descriure en persones obeses es podrien considerar meres adaptacions fisiològiques a lʼestrès que implica un consum calòric excessiu. Ara bé, fins a quin punt podem cronificar aquesta ingesta excessiva? Quin és el límit per continuar estressant el nostre organisme?
«Definir aquests límits no és una tasca fàcil, i aquest és un dels principals reptes en els estudis sobre lʼobesitat i la biologia en general», detallen els investigadors Pablo M. Garcia-Roves i Pau Gama-Pérez. «Superar aquests límits adaptatius pot suposar el desencadenant de totes aquestes comorbiditats associades a lʼobesitat que tant preocupen en matèria de salut pública».
Una de les funcions principals del teixit adipós és emmagatzemar el greix i regular lʼexcés calòric. «Si aquest greix sʼemmagatzemés en altres òrgans, les conseqüències serien força més contraproduents per a la salut. Les cèl·lules del teixit adipós augmenten de mida, es multipliquen i es comuniquen entre elles per informar de lʼestrès que han dʼafrontar. La hipòxia i la inflamació, per exemple, són senyals indispensables perquè les seves cèl·lules actuïn de manera coordinada, emmagatzemin lʼexcés de greixos i informin el cervell que les reserves energètiques estan cobertes», explica Gama-Pérez.
Mitocòndries en el punt de no retorn
Quan aquests senyals no són efectius i lʼexcés calòric es cronifica, poden aparèixer els problemes metabòlics i molts components cel·lulars deixen de funcionar correctament. Les mitocòndries —els orgànuls cel·lulars responsables de generar energia metabòlica— són un element clau per entendre aquest punt de no retorn fisiològic, segons els autors.
«Moltes alteracions en lʼexpressió de gens i en la síntesi de proteïnes en el teixit adipós dels animals obesos tenien alguna connexió amb el funcionament de les mitocòndries. En lʼestudi constatem que diversos aspectes de la morfologia i lʼestructura de la membrana interna de les mitocòndries no eren òptims i això podria tenir greus repercussions des del punt de vista funcional», subratlla Garcia-Roves.
«En concret —continua—, un dels descobriments més significatius és la pèrdua molt pronunciada del material genètic dʼaquest orgànul, material conegut com ADN mitocondrial».
Un efecte de bola de neu en les disfuncions metabòliques
El paper de les mitocòndries en les disfuncions metabòliques que lʼobesitat produeix en el teixit adipós ja estava descrit en la bibliografia científica. Tanmateix, aquest estudi constata per primera vegada que lʼempremta fisiopatològica originada per lʼobesitat és capaç de perdurar —i fins i tot dʼaccentuar-se amb el temps— quan els animals tornen a estar sans des del punt de vista metabòlic o quan els altres processos biològics alterats en el teixit es recuperen.
Aquest dany fisiològic tindria caràcter propagatiu i es podria definir com un fenomen de bola de neu desencadenat per lʼestrès que suposa per al teixit adipós lʼexcés calòric cronificat. En aquesta disfunció fisiològica també hi podrien participar en menor mesura els peroxisomes, els orgànuls cel·lulars relacionats amb la metabolització de substrats i lʼeliminació de les espècies reactives dʼoxigen (dany oxidatiu).
«Aquestes alteracions continuen presents en els animals al llarg del temps, fins i tot quan ha desaparegut lʼestrès metabòlic per la ingesta hipercalòrica. A més, les disfuncions transcendeixen a altres components cel·lulars i afecten nous processos biològics (el transport de proteïnes a lʼinterior de les mitocòndries, el seu assemblatge o la degradació posterior). En conjunt, aquesta situació suposa un estrès cel·lular molt més generalitzat», detallen Alba González-Franquesa (Novo Nordisk) i Pau Gama-Pérez (UB), primers autors de lʼestudi.
El motiu pel qual aquestes mitocòndries no funcionals no sʼeliminen per tal dʼevitar aquesta cascada dʼefectes perjudicials per a la cèl·lula és encara una gran incògnita.
«La degradació dels productes de rebuig —metabòlits, proteïnes i fins i tot orgànuls sencers— que no són funcionals per tal dʼevitar problemes més greus és un gran desafiament per a la maquinària cel·lular. Conèixer el paper de la maquinària de reciclatge cel·lular és decisiu per entendre la salut i determinar possibles dianes terapèutiques en patologies dʼorigen metabòlic. Els nostres resultats mostren clars indicis de fallades en aquest aspecte, la qual cosa ens ajudaria a entendre el perquè dʼaquesta pèrdua de plasticitat metabòlica», afirma Pau Gama-Pérez.
Envelliment, metabolisme i obesitat
Lʼedat és un factor crític per entendre la capacitat de resposta de lʼorganisme a una dieta hipercalòrica. En la bibliografia científica, sʼha descrit que els ratolins vells són més vulnerables a aquests factors que els ratolins joves.
El nou treball, dut a terme amb exemplars joves, reforça la hipòtesi que la ingesta calòrica excessiva accelera la pèrdua de plasticitat metabòlica i promou un cert estat dʼenvelliment prematur del teixit adipós. Així, moltes de les afectacions descrites en els animals obesos reprodueixen moltes dʼaquestes senyes dʼidentitat de lʼenvelliment.
A més, encara es desconeix si lʼempremta fisiològica descrita en el compartiment adipós visceral també es reflecteix en el compartiment de greix subcutani. En lʼàmbit clínic, tampoc no es coneix com respon el greix visceral en aquestes situacions i és complicat disposar de mostres biològiques obtingudes amb mitjans mínimament invasius (en especial, dʼindividus prims i sans per poder contrastar hipòtesis).
Alguns dels estudis que han analitzat les respostes del greix visceral en pacients constaten una vulnerabilitat més gran en aquest teixit, en el qual es descriuen alteracions molt similars a les descrites a lʼarticle de Redox Biology.
«Desxifrar si aquesta mateixa empremta roman en humans que han estat capaços de revertir lʼobesitat significaria un avenç important en la comprensió de les seves conseqüències i, sobretot, en el disseny dʼestratègies terapèutiques», expliquen els experts.
«El nostre treball mostra algunes dades preliminars dʼuna recerca duta a terme a partir dʼuna cirurgia bariàtrica en dues fases, amb una pèrdua de pes i una millora metabòlica significativa entre les dues intervencions a les quals se sotmetien els pacients. La magnitud dels canvis en lʼexpressió de gens després dʼaquestes millores podria indicar-nos certes semblances amb el que observem en el nostre estudi preclínic. En qualsevol cas, és imprescindible dissenyar estudis robustos que puguin abordar aquesta qüestió de la manera més precisa possible en pacients obesos, per millorar la seva salut i la seva qualitat de vida», conclou lʼequip investigador.
Article de referència:
González-Franquesa, Alba et at. «Remission of obesity and insulin resistance is not sufficient to restore mitochondrial homeostasis in visceral adipose tissue». Redox Biology, juny de 2022. Doi: 10.1016/j.redox.2022.102353