Noves dianes terapèutiques per lluitar contra la diabetis de tipus 2
NOTA DE PREMSA
Un dels aspectes que més desconcerta les persones afectades per la diabetis mellitus de tipus 2 és que en dejú presenten nivells elevats de glucosa. Aquesta situació s’explica perquè en pacients resistents a la insulina es dispara la producció de glucosa pel fetge, un procés encara ple d’interrogants per a la comunitat científica. Ara un article de revisió publicat a la revista Trends in Endocrinology & Metabolism ofereix una visió integradora dels avenços més remarcables per entendre aquest mecanisme i ajudar a identificar noves dianes farmacològiques en la lluita contra la diabetis mellitus de tipus 2, que l’Organització Mundial de la Salut (OMS) considera una de les pandèmies del segle XXI.
Un dels aspectes que més desconcerta les persones afectades per la diabetis mellitus de tipus 2 és que en dejú presenten nivells elevats de glucosa. Aquesta situació s’explica perquè en pacients resistents a la insulina es dispara la producció de glucosa pel fetge, un procés encara ple d’interrogants per a la comunitat científica. Ara un article de revisió publicat a la revista Trends in Endocrinology & Metabolism ofereix una visió integradora dels avenços més remarcables per entendre aquest mecanisme i ajudar a identificar noves dianes farmacològiques en la lluita contra la diabetis mellitus de tipus 2, que l’Organització Mundial de la Salut (OMS) considera una de les pandèmies del segle XXI.
Lidera la recerca el catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la Universitat de Barcelona (UB), l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM). Destaca també la participació dels experts Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar i Xavier Palomer (UB-IBUB-IRSJD-CIBERDEM) i del professor Walter Wahli, de la Universitat de Lausana (Suïssa).
Dianes terapèutiques per lluitar contra la malaltia
La diabetis mellitus de tipus 2 és una malaltia crònica cada cop més freqüent que genera alts nivells de glucosa circulant —el combustible energètic cel·lular— per una resposta deficient de la insulina en el cos. Pot causar afectacions greus en diferents òrgans del cos i es calcula que avui dia està infradiagnosticada en un percentatge elevat de la població que la té arreu del món.
En aquest perfil de pacient, la via de síntesi de glucosa al fetge (gluconeogènesi) està hiperactivada, un procés que es pot controlar a través de fàrmacs com la metformina. «En els darrers anys, s’han identificat nous factors implicats en el control de la gluconeogènesi hepàtica. Per exemple, un estudi del nostre grup va revelar que el factor GDF15 redueix els nivells de proteïnes involucrades en la gluconeogènesi hepàtica», detalla el catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, del Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica de la UB.
Per avançar en la lluita contra aquesta patologia, caldrà aprofundir també en l’estudi de vies com la del factor TGF-β, que intervé en l’evolució de la malaltia del fetge gras associat a la disfunció metabòlica (MASLD), una afecció molt prevalent que sovint coexisteix amb la diabetis mellitus de tipus 2. «El TGF-β té un paper molt rellevant en la progressió de la fibrosi hepàtica i s’ha convertit en un dels factors més importants que poden contribuir a l’increment de la gluconeogènesi hepàtica i, per tant, de la diabetis mellitus tipus 2. Per això, estudiar la participació de la via de TGF-β en la regulació de la gluconeogènesi hepàtica podria ajudar a aconseguir un control millor de la glucèmia», subratlla Vázquez-Carrera.
Ara bé, actuar sobre un únic factor per afavorir la regulació de la gluconeogènesi no sembla que sigui una estratègia terapèutica suficient per controlar la malaltia de manera adequada.
«Avui dia hi ha diverses molècules —TGF-β, TOX3, TOX4, etc.— que podrien considerar-se dianes terapèutiques per dissenyar futures estratègies i contribuir al benestar dels pacients. La seva eficàcia i seguretat en determinaran l’èxit terapèutic. No podem perdre la perspectiva que el control de la sobreactivació de la gluconeogènesi hepàtica en la diabetis mellitus de tipus 2 té una dificultat addicional: és una via clau per poder disposar de glucosa en situacions de dejú; està modulada finament per nombrosos factors, i això en dificulta la regulació», afegeix.
Curiosament, també s’han identificat altres factors implicats en el control de la gluconeogènesi en pacients hospitalitzats per la COVID-19 que mostraven alts nivells de glucosa. «La hiperglucèmia va ser molt prevalent en els pacients hospitalitzats per COVID-19, cosa que sembla estar relacionada amb la capacitat del SARS-CoV-2 per induir l’activitat de proteïnes implicades en la gluconeogènesi hepàtica», apunta l’expert.
Metformina: les incògnites del fàrmac més prescrit
Encara no es coneixen bé tots els mecanismes d’acció de la metformina, el fàrmac més prescrit per al tractament de la diabetis de tipus 2, que redueix la gluconeogènesi hepàtica. Ara s’ha descobert que aquest fàrmac la disminueix mitjançant la inhibició del complex IV de la cadena de transport d’electrons mitocondrial. Es tracta d’un mecanisme independent dels efectes clàssics que s’havien identificat fins ara a través de l’activació de la proteïna AMPK, un sensor del metabolisme energètic de la cèl·lula.
«La inhibició de l’activitat del complex IV mitocondrial per la metformina —i no del complex I, com es pensava fins ara— fa descendir la disponibilitat de substrats necessaris per a la síntesi hepàtica de glucosa», assenyala Vázquez-Carrera.
A més, la metformina pot reduir també la gluconeogènesi pel seu efecte sobre l’intestí i provocar canvis que acaben atenuant la producció hepàtica de glucosa al fetge. «Així, la metformina augmenta la captació i utilització de glucosa a l’intestí, i genera metabòlits capaços d’inhibir la gluconeogènesi quan arriben al fetge a través de la vena porta. D’altra banda, també estimula la secreció de GLP-1 a l’intestí, un pèptid inhibidor de la gluconeogènesi hepàtica que contribueix al seu efecte antidiabètic», explica.
Ara com ara, l’equip liderat per Vázquez-Carrera continua el treball investigador per desxifrar els mecanismes pels quals GDF15 podria regular la gluconeogènesi hepàtica. «En paral·lel, volem dissenyar noves molècules que incrementin els nivells de GDF15 circulants. Si disposem de potents inductors d’aquest factor, es podria millorar la glucèmia en els afectats de diabetis mellitus de tipus 2 per reducció de la gluconeogènesi hepàtica, però també per altres accions d’aquesta citocina», conclou l’investigador.
Article de referència:
Barroso, Emma; Jurado-Aguilar, Javier; Wahli, Walter; Palomer, Xavier; Vázquez-Carrera, Manuel. «Increased hepatic gluconeogenesis and type 2 diabetes mellitus». Trends in Endocrinology & Metabolism, maig de 2024. DOI: 10.1016/j.tem.2024.05.006
Galeria multimèdia
El catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la Universitat de Barcelona, l'IBUB, l'RSJD i el CIBERDEM.
Contacte
Comunicació Institucional