Descobert un nou perfil metabòlic en pacients de leucèmia mieloide aguda

Conèixer millor el perfil metabòlic de la leucèmia mieloide aguda és decisiu per obrir futures opcions en el disseny de teràpies combinades i personalitzades.
Conèixer millor el perfil metabòlic de la leucèmia mieloide aguda és decisiu per obrir futures opcions en el disseny de teràpies combinades i personalitzades.
Recerca
(13/07/2022)

Un article publicat a la revista Nature Communications descriu una adaptació metabòlica específica en alguns pacients de leucèmia mieloide aguda afectats per mutacions en tàndem en el gen FLT3. La descoberta, que podria obrir noves opcions de futures teràpies combinades de caràcter específic per a aquest tipus de pacients, és el resultat de la col·laboració entre els equips liderats per la catedràtica Marta Cascante, de la Facultat de Biologia, lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) i el CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD), i el professor Jan Jacob Schuringa, de la Universitat de Groningen (Països Baixos).

Conèixer millor el perfil metabòlic de la leucèmia mieloide aguda és decisiu per obrir futures opcions en el disseny de teràpies combinades i personalitzades.
Conèixer millor el perfil metabòlic de la leucèmia mieloide aguda és decisiu per obrir futures opcions en el disseny de teràpies combinades i personalitzades.
Recerca
13/07/2022

Un article publicat a la revista Nature Communications descriu una adaptació metabòlica específica en alguns pacients de leucèmia mieloide aguda afectats per mutacions en tàndem en el gen FLT3. La descoberta, que podria obrir noves opcions de futures teràpies combinades de caràcter específic per a aquest tipus de pacients, és el resultat de la col·laboració entre els equips liderats per la catedràtica Marta Cascante, de la Facultat de Biologia, lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) i el CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD), i el professor Jan Jacob Schuringa, de la Universitat de Groningen (Països Baixos).

Amb la participació de la professora Silvia Marín (UB-IBUB), el treball té com a primera autora la investigadora Ayşegül Erdem, que acaba de doctorar-se sota la direcció de Cascante i Schuringa en el marc del projecte europeu «Deciphering the metabolism of haematological cancers» (HaemMetabolome).

La gran variabilitat genètica i metabòlica de la leucèmia mieloide aguda

La leucèmia mieloide aguda (AML) és una patologia amb una alta heterogeneïtat genètica, clínica i metabòlica, la qual cosa dificulta lʼèxit dels tractaments terapèutics disponibles en lʼactualitat. En concret, les duplicacions internes en tàndem del gen FLT3 (FLT3-ITD+) són les mutacions més prevalents en pacients amb AML i estan relacionades amb taxes de recaiguda elevades.

El nou treball defineix un nou perfil metabòlic específic relacionat amb els pacients amb el fenotip FLT3-ITD+. Per assolir els resultats, lʼequip ha aplicat tècniques innovadores de metabolòmica, proteòmica i metabolòmica basades en lʼús de traçadors (SIRM). Així, han descobert que les cèl·lules leucèmiques dels pacients amb aquestes mutacions presenten nivells elevats dels enzims succinat-CoA ligases i una alta activitat del complex II de la cadena de transport electrònic mitocondrial, que aporta energia per al metabolisme cel·lular.

A més, lʼestudi demostra per primer cop que aquest subtipus de cèl·lules leucèmiques utilitza el lactat com a substrat per a la respiració mitocondrial. «Per això, aquest perfil de cèl·lules tumorals podria ser molt sensible davant la inhibició farmacològica simultània del complex II de la cadena respiratòria i del transportador de lactat», detalla la catedràtica Marta Cascante, del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la UB.

En totes les cèl·lules, els substrats principals de la cadena de la respiració mitocondrial són el piruvat (procedent de la glucosa) o altres hidrats de carboni o aminoàcids que donen lloc a piruvat, a més dels cossos cetònics, la glutamina i els àcids grassos. «Ara bé, en general el lactat no sʼhavia descrit fins ara com a substrat de la respiració mitocondrial en cèl·lules tumorals», afegeix Cascante, que és també investigadora ICREA Acadèmia.

Medicina personalitzada segons les mutacions identificades

Tal com revela lʼestudi, la cadena de la respiració mitocondrial en aquestes cèl·lules leucèmiques es podria inhibir farmacològicament si es combinessin de manera sinèrgica els inhibidors del complex II (en concret, els compostos TTFA i 3-NPA) amb els del transportador del lactat MCT1 (el CHC i lʼAZD3965).

A més, el treball contribueix a conèixer millor el perfil metabòlic de les cèl·lules leucèmiques de cada pacient, la qual cosa podria obrir noves i potencials possibilitats en el disseny de teràpies combinades específiques, basades en les mutacions concretes que sʼidentifiquin en una persona. «La medicina personalitzada, que pretén establir teràpies específiques per a cada pacient segons el fenotip del seu tumor, implica tenir el millor coneixement del tumor de cada pacient per poder oferir-li la millor opció terapèutica per al seu cas en particular», conclou la investigadora Marta Cascante.

 

Article de referència:

Erdem, A.; Marin, S.; Pereira-Martins, D. A. et al. «Inhibition of the succinyl dehydrogenase complex in acute myeloid leukemia leads to a lactate-fuelled respiratory metabolic vulnerability». Nature Communications, abril de 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-29639-0