Dissenyats nous compostos per inactivar una proteïna decisiva del virus de la grip

La recerca, publicada en un article a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), té com a principals autors Carme Rovira, professora de recerca ICREA del Departament de Química Inorgànica i Orgànica de la Facultat de Química i membre de l’Institut de Química Teòrica i Computacional (IQTCUB) de la UB, Gideon J. Davies, de la Universitat de York, i Herman S. Overkleeft, de la Universitat de Leiden.

Desactivació completa d’una proteïna decisiva en la infecció gripal

La neuraminidasa (NA) és un dels enzims superficials crítics del virus de la grip. Ajuda les partícules de virus acabades de formar a escapar de les cèl·lules infectades i propagar-se. El nou treball presenta uns compostos —unes aziridines derivades de sucres— que s’uneixen molt fortament a la neuraminidasa i n’anul·len l’activitat durant la infecció vírica.

En un primer moment, els nous compostos imiten l’estat de transició de l’enzim. Posteriorment, a diferència dels inhibidors actuals de la grip, aquests compostos desactiven  completament l’enzim formant un enllaç químic amb un aminoàcid clau del centre actiu. A banda de ser potencials antivirals, també es poden reutilitzar per etiquetar, visualitzar i quantificar la neuraminidasa activa en mostres complexes, incloses les vacunes contra la grip estacional.

En el protocol experimental, l’equip va substituir l’alquè del compost oseltamivir per un anell d’aziridina configurat que pot actuar com un grup reactiu. Això permet la inhibició covalent i permanent de l’activitat de la neuraminidasa, i permet superar així la reversibilitat dels fàrmacs actuals contra la infecció vírica. En assaigs de microneutralització aprovats per l’Organització Mundial de la Salut (OMS), diverses N-acil aziridines van mostrar efectes antivirals molt forts en cultius cel·lulars, amb un rendiment particularment potent contra la grip A (H3N2) en els assaigs de l’estudi. Els compostos també són potents contra la neuraminidasa aïllada de soques relacionades actualment amb la grip aviària (H5N1).

«Per a mi, un dels grans valors d’aquest treball és la sinergia entre els tres equips, finançada pel programa Synergy del Consell Europeu de Recerca (ERC) de la Unió Europea: síntesi, computació, estructures 3D i biologia s’uneixen per oferir una nova i potent classe d’agents antigripals», destaca el professor Gideon J. Davies.

La professora Carme Rovira detalla: «El nostre estudi conjunt ens va permetre observar com aquestes molècules atrapen la neuraminidasa a nivell atòmic, primer ajustant l’estat de transició de l’enzim i després bloquejant-la de manera covalent. És particularment emocionant veure com la computació ajuda a dissenyar inhibidors que també es poden convertir en eines per visualitzar el virus».

Unes molècules inhibidores amb un mecanisme d’acció únic

Aquesta tecnologia proporciona una via per al disseny d’inhibidors de la neuraminidasa de nova generació i de sondes capaces de mesurar la neuraminidasa activa, molt útils en la recerca, el diagnòstic i el control de qualitat de les vacunes. Això podria permetre una avaluació més ràpida del contingut i la funció de la neuraminidasa en la lluita contra la grip.

«M’interessa continuar desenvolupant aquesta tecnologia amb vista a una aplicació clínica. Això no serà fàcil, ja que el desenvolupament de fàrmacs és una via llarga i costosa en què és més probable que hi hagi fracàs que èxit. Tot i això, el mecanisme d’acció únic d’aquestes aziridines de sucre, que estem en procés de protegir amb patents, ens dona un avantatge real respecte d’altres aproximacions», clou l’investigador Herman S. Overkleeft.

Article de referència:

Vriends, Merijn B. L. et al. «Oseltamivir aziridines are potent influenza neuraminidase inhibitors and imaging agents». Proceedings of the National Academy of Sciences, març de 2026. DOI: 10.1073/pnas.2504045123