Desxifrat el mecanisme que determina la complexitat del receptor de glucocorticoides
Els fàrmacs utilitzats per tractar malalties inflamatòries i autoimmunes —com ara l’asma, la psoriasi, l’artritis reumatoide o la síndrome de Chrousos— actuen principalment a través del receptor de glucocorticoides (GR). Aquesta proteïna essencial regula processos vitals en diversos teixits, per això comprendre’n l’estructura i el funcionament a escala molecular és fonamental per poder dissenyar medicaments més eficaços i segurs. Ara, un nou estudi publicat a la prestigiosa revista Nucleic Acids Research (NAR) ha revelat el mecanisme de multimerització —la unió de diverses molècules per formar estructures complexes— del receptor de glucocorticoides, un procés decisiu per a la seva funció fisiològica.
Els fàrmacs utilitzats per tractar malalties inflamatòries i autoimmunes —com ara l’asma, la psoriasi, l’artritis reumatoide o la síndrome de Chrousos— actuen principalment a través del receptor de glucocorticoides (GR). Aquesta proteïna essencial regula processos vitals en diversos teixits, per això comprendre’n l’estructura i el funcionament a escala molecular és fonamental per poder dissenyar medicaments més eficaços i segurs. Ara, un nou estudi publicat a la prestigiosa revista Nucleic Acids Research (NAR) ha revelat el mecanisme de multimerització —la unió de diverses molècules per formar estructures complexes— del receptor de glucocorticoides, un procés decisiu per a la seva funció fisiològica.
Desxifrar com el GR forma oligòmers —mitjançant la unió de diverses subunitats— obre una via crucial per desenvolupar fàrmacs més selectius. Aquests nous medicaments podrien modular aquesta associació i, per tant, minimitzar efectes adversos greus, com ara la immunosupressió o la pèrdua òssia.
La recerca l’ha liderat la investigadora Eva Estébanez Perpiñá, professora Serra Húnter al Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia i a l’Institut de Biomedicina (IBUB) de la Universitat de Barcelona, amb seu al Parc Científic de Barcelona (PCB). Les joves investigadores Andrea Alegre Martí i Alba Jiménez Panizo, també de l’IBUB, figuren com les primeres coautores del treball.
El treball, que destaca per la perspectiva multidisciplinària, és fruit d’una àmplia col·laboració nacional i internacional que ha aplegat equips liderats per Gordon L. Hager, dels Instituts Nacionals de la Salut (NIH) dels Estats Units, i Jaime Rubio Martínez i M. Núria Peralta Moreno, de la Facultat de Química i l’Institut de Química Teòrica i Computacional (IQTCUB) de la UB, a més de membres del Servei d’Espectrometria de Masses de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), l’Institut de Ciències de la Vinya i del Vi (ICVV-CSIC), l’Institut de Biomedicina de València (IBV-CSIC) i la Universitat de Buenos Aires (Argentina).
Una proteïna flexible amb múltiples conformacions
Durant dècades, la comunitat científica havia considerat que el GR actuava únicament com a monòmer o com a homodímer (és a dir, una o dues còpies del receptor). Aquest nou estudi trenca amb el model tradicional i revela, per primer cop, que dins del nucli cel·lular el receptor forma oligòmers de mida superior, principalment formats per quatre subunitats (tetràmers).
«Aquest és, de fet, el primer cop que presentem a la comunitat científica un mecanisme coherent per explicar com el GR s’associa dins del nucli cel·lular. Aquests resultats reafirmen la importància de continuar investigant per determinar experimentalment les estructures tridimensionals de les proteïnes i els seus complexos».
La formació d’aquests complexos es produeix gràcies a les interaccions descobertes per l’equip, que són específiques del domini d’unió al lligand del GR. Si en un estudi previ (Nucleic Acids Research, 2022) l’equip va identificar vint formes diferents d’associació entre les subunitats, el nou treball va més enllà i defineix quines són les formes oligomèriques més rellevants per a la funció fisiològica del GR.
«La conformació activa del GR és clarament diferent del model tradicional que s’havia descrit per a altres receptors nuclears», afirma l’investigador i també autor de correspondència Pablo Fuentes Prior (IBUB). «Com ja vam publicar el 2022, la unitat funcional és un homodímer no canònic que s’associa mitjançant les primeres hèlixs del domini d’unió a lligands. Això confirma que el GR té un funcionament anòmal en comparació amb els seus homòlegs».
El nou estudi confirma que aquest dímer bàsic és imprescindible per a la funció transcripcional del receptor «i, a més, funciona com una mena de bloc de construcció en un Lego molecular per formar estructures més complexes». «Aquestes estructures, majoritàriament tetràmers, són les que realment representen la forma activa del GR quan s’uneix a l’ADN», subratllen Alegre Martí i Jiménez Panizo.
La conformació activa del GR demostra una elevada plasticitat en la superfície d’interacció entre dímers. Aquesta flexibilitat li permet adoptar un ventall d’estructures més «obertes» o més «tancades». «Aquesta oscil·lació entre diferents conformacions és essencial per garantir el correcte funcionament de la maquinària transcripcional que el GR coordina», indica Fuentes Prior.
El GR, com un autèntic «contorsionista molecular», és extremament flexible, capaç d’adoptar múltiples conformacions i associar-se amb diverses proteïnes nuclears. En concret, aquesta complexitat n’ha dificultat la caracterització estructural i, fins ara, només s’havien resolt estructures aïllades dels seus dominis d’unió a l’ADN i al lligand. Per superar aquest repte, el nou treball ha combinat un conjunt de tècniques punteres de la biologia estructural i molecular, incloent-hi cristal·lografia de raigs X utilitzant la radiació del sincrotró ALBA, simulacions de dinàmica molecular, espectrometria de masses, microscòpia de fluorescència d’alta resolució (Number and Brightness) i l’anàlisi transcriptòmica mitjançant la seqüenciació de l’ARN cel·lular.
«Aquesta estratègia combinada va ser essencial per superar les dificultats inherents a l’estudi d’una proteïna d’una complexitat estructural tan elevada», detalla l’equip. «Gràcies a això, hem pogut proposar un mecanisme molecular detallat i coherent sobre les interaccions que impulsen la multimerització del receptor de glucocorticoides».
Mutacions que afecten el receptor de glucocorticoides
Les mutacions en el gen del GR poden alterar directament el procés de multimerització i, així, provocar formes aberrants i la pèrdua de funcionalitat de la proteïna. Això és el que succeeix en la síndrome de Chrousos, una malaltia rara caracteritzada per la resistència als glucocorticoides i per greus alteracions immunitàries, metabòliques i de creixement.
L’estudi amplia el coneixement sobre els mecanismes moleculars de la malaltia associats a aquestes mutacions i presenta un catàleg exhaustiu de variants patològiques, localitzades principalment a la superfície del domini d’unió a lligands. A diferència de les mutacions a la butxaca d’unió a l’hormona —la patogenicitat de les quals ja es coneixia—, aquest treball explica per primer cop l’efecte de les mutacions de residus a la superfície del domini associades a la resistència als glucocorticoides, fins ara sense una explicació clara. Algunes d’aquestes mutacions debiliten el dímer i n’interfereixen la formació. Més freqüentment, les mutacions incrementen la hidrofobicitat de la superfície del receptor, fet que força la formació d’estructures més grans (hexàmers i octàmers) amb una activitat transcripcional reduïda.
«A banda de les malalties autoimmunes i inflamatòries, aquestes troballes obren noves vies per abordar patologies associades a disfuncions del GR, incloent-hi l’asma, la síndrome de Cushing o la malaltia d’Addison. En definitiva, la nostra recerca estableix les bases per al disseny de fàrmacs de precisió capaços de modular la funció del GR amb una especificitat sense precedents», conclou l’equip investigador.
Article de referència:
Alegre-Martí, Andrea et al. «The multimerization pathway of the glucocorticoid receptor». Nucleic Acids Research, octubre de 2025. DOI: 10.1093/nar/gkaf1003.
Galeria multimèdia
