Un estudio en modelos animales identifica marcas genéticas implicadas en las alteraciones de memoria asociadas a la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es una patología neurodegenerativa hereditaria poco frecuente que se acostumbra a manifestar entre los 30 y los 50 años. Se caracteriza por la aparición de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos que alteran de manera significativa la vida de los pacientes. Tradicionalmente, las manifestaciones motoras y cognitivas de este trastorno se habían asociado a la disfunción de los circuitos corticobasales. Sin embargo, actualmente se sabe que la neurodegeneración se propaga de manera gradual a otras estructuras del cerebro como el hipocampo, una región decisiva para el aprendizaje, la memoria y la orientación espacial.
La enfermedad de Huntington es una patología neurodegenerativa hereditaria poco frecuente que se acostumbra a manifestar entre los 30 y los 50 años. Se caracteriza por la aparición de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos que alteran de manera significativa la vida de los pacientes. Tradicionalmente, las manifestaciones motoras y cognitivas de este trastorno se habían asociado a la disfunción de los circuitos corticobasales. Sin embargo, actualmente se sabe que la neurodegeneración se propaga de manera gradual a otras estructuras del cerebro como el hipocampo, una región decisiva para el aprendizaje, la memoria y la orientación espacial.
«En esta área del cerebro, parece que ciertas modificaciones químicas en el ARN mensajero —una molécula que contiene la información genética necesaria para sintetizar proteínas— afectarían a la expresión de genes implicados en los procesos de memoria», detalla Verónica Brito, profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, miembro del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) e investigadora del grupo IDIBAPS Fisiopatología y Tratamiento de las Enfermedades Neurodegenerativas, dirigido por Jordi Alberch, catedrático de la UB.
Verónica Brito ha dirigido un estudio, publicado en la revista Cellular and Molecular Life Science, centrado en el análisis de la modificación del ARN mensajero llamada N6-metiladenosina (m6A), la más abundante en el cerebro de los mamíferos. «Nuestro objetivo era identificar estas alteraciones del ARN y confirmar su papel en la aparición de los déficits cognitivos en un modelo animal de la enfermedad de Huntington».
«La m6A es una marca epigenética que consiste en la incorporación de un grupo metilo al material genético. Esta modificación actúa como una especie de interruptor que controla la expresión de los genes, ya que regula el destino y la función de los ARN mensajeros», explica la investigadora, que es miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). «El análisis de muestras de hipocampo de los ratones utilizados como modelo de la enfermedad muestra cambios en los niveles de metilación de ARN mensajeros relacionados con diversos mecanismos patogénicos de Huntington; principalmente, de los cambios involucrados en la disfunción de las sinapsis neuronales, tanto en etapas anteriores como posteriores a la aparición de los síntomas».
Los resultados del estudio también demuestran que después de realizar un entrenamiento cognitivo, en el hipocampo de los animales tiene lugar una pérdida anómala de los grupos metilo m6A en genes esenciales para la organización de las sinapsis. «Es posible que esto sea la base de los déficits cognitivos de la enfermedad, ya que, si restauramos el patrón de metilación por medio de manipulaciones genéticas, las alteraciones de la memoria espacial y de reconocimiento mejoran» declara Anika Pupak, primera autora de l'article.
«Así pues, nuestra investigación evidencia que las marcas m6A del ARN mensajero constituyen una nueva firma de modificaciones postranscripcionales que tienen un papel clave tanto en la desregulación genética como en la aparición de los déficits cognitivos de la enfermedad de Huntington», destaca Sílvia Ginés, codirectora del trabajo. Anika Pupak y Sílvia Ginés son miembros de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, el UBNeuro, el grupo dirigido por el catedrático de la UB Jordi Alberch, el IDIBAPS y el CIBERNED.
El estudio, en el que han participado equipos de la Universidad de Aarhus coordinados por el experto Ulf Andersson Vang Ørom, ha recibido financiamiento del Ministerio de Economía y Competitividad. A su vez, la investigadora Anika Pupak, primera autora del artículo, ha sido becada por el programa de doctorado de la Generalitat de Cataluña.
Gracias a una ayuda otorgada en 2021 a Verónica Brito por el Hereditary Disease Foundation, el equipo continúa con esta línea de investigación. En el marco de un nuevo proyecto, el equipo trabaja ahora en el análisis del patrón de metilación del ARN de la huntingtina mutada —una proteína con un elevado nombre de repeticiones del aminoácido glutamina, hecho que promueve la neurodegeneración y causa la enfermedad de Huntington— para explorar posibles terapias génicas que disminuyen la producción de esta proteína tóxica.
Artículo de referencia:
Pupak, A., Singh, A.; Sancho-Balsells, A; Alcalá-Vida, R.; Espina, M.; Giralt, A.; Martí, E.; Ørom, U.A.V.; Ginés, S.; Brito, V. «Altered m6A RNA methylation contributes to hippocampal memory deficits in Huntington's disease mice». Cellular and Molecular Life Science, julio de 2022. DOI: 10.1007/s00018-022-04444-6.