Descobreixen un complex proteic que regula la migració de neurones i de cèl·lules tumorals de neuroblastoma

El treball identifica els punts on les dues proteïnes es connecten, revela lʼestructura del nou complex Unc5-GPC3 i determina el seu paper clau en la migració de neurones i certs tumors. També aprofundeix en els mecanismes que regulen la migració de les cèl·lules de manera molt precisa, i constata com alguns mecanismes moleculars que regulen la migració cel·lular estan molt conservats entre neurones i alguns tumors cerebrals. Lʼequip que ha dirigit el treball està integrat pels experts Daniel del Toro, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i lʼInstitut de Neurociències (UBNeuro) de la Universitat de Barcelona, lʼInstitut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i el Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED); Valerie Castellani, de la Universitat de Lió (França), i Elena Seiradake, de la Universitat dʼOxford (Regne Unit).

El complex Unc5-GPC3: proteïnes i un embolcall glucídic

Durant el desenvolupament de lʼescorça cerebral, les neurones fan servir unes fibres que sʼoriginen de les seves cèl·lules mare, anomenades glia radial, com si fossin carreteres per assolir la seva posició final. Durant la migració, les neurones han dʼinteraccionar amb aquestes fibres, però tant les proteïnes que hi participen com la manera com interaccionen són poc conegudes.

Obtenir una visió detallada dels mecanismes de guiatge molecular de les cèl·lules cerebrals durant el desenvolupament del cervell és un objectiu força complicat. En aquest treball, la col·laboració i lʼexpertesa dels tres equips científics han permès identificar la interacció entre les dues proteïnes Unc5 i GPC3 i la visió detallada de com sʼuneixen a través dels carbohidrats que porten a la superfície.

«Lʼestudi revela per primer cop un nou complex format per la proteïna Unc5, present a les neurones, i el compost GPC3, que es troba a les fibres per on migren aquestes cèl·lules. Quan interaccionen entre si, es forma el complex proteic Unc5-GPC3, que facilita la migració de les neurones sobre les fibres», detalla el professor Daniel del Toro, membre també del Departament de Biomedicina de la UB.

La descoberta dels mecanismes del guiatge molecular de les cèl·lules cerebrals va ser possible gràcies a les anàlisis estructurals del complex proteic. Mitjançant la identificació dels llocs dʼunió entre les proteïnes, lʼequip ha pogut generar eines per controlar la seva interacció i identificar la funció específica que té aquest complex proteic. «Un resultat molt sorprenent va ser trobar que el mateix complex regula la migració de cèl·lules tan diferents com les neurones i certs tumors cerebrals com ara el neuroblastoma», apunta lʼinvestigador.

El treball sʼha centrat en lʼestudi de la migració de les principals neurones de lʼescorça cerebral, un procés decisiu per a la correcta formació dels circuits neuronals que regulen les funcions cognitives més sofisticades (llenguatge, cognició, pensament abstracte, etc.). No obstant això, lʼequip ha constatat que el complex Unc5-GPC3 és present en altres regions del cervell i, en conseqüència, altres neurones també el podrien fer servir per migrar. «Per exemple, a lʼescorça cerebral també hi arriben altres neurones —conegudes com a interneurones— que també expressen proteïnes dʼaquest complex. Per tant, serà molt interessant comprovar les funcions dʼaquest complex en altres tipus neuronals en futurs estudis», apunta Daniel del Toro.

Un guiatge molecular compartit per diferents cèl·lules

Fins ara, es pensava que les cèl·lules feien servir diferents mecanismes per migrar en entorns biològics completament independents. Per contra, els nous resultats apunten que els mecanismes de guiatge durant la migració cel·lular poden ser compartits i reutilitzats per diferents tipus cel·lulars. Això implica que les eines de coneixement generades en aquest treball poden ser aplicades en contextos ben diferents, com ara la migració dʼaltres tipus cel·lulars, o bé lʼaplicació de noves estratègies per controlar aquest procés en certes patologies, com pot ser el càncer.

Cal recordar que en el cas de certs tumors, com el neuroblastoma, lʼexpressió de la proteïna Unc5 és molt elevada. «Per això, vam pensar que aquest factor també podria regular la migració i disseminació dʼaquesta cèl·lula tumoral, que és el camp dʼestudi de lʼequip de Lió. Donat que lʼaltra proteïna del complex, la GPC3, té una alta expressió en altres tipus de tumors, és molt probable que aquest mateix complex es pugui formar en altres càncers. Així doncs, les eines desenvolupades en aquest treball permetran estudiar-lo en futurs treballs», subratlla lʼexpert.

Lʼequip de la UB sʼha centrat en lʼestudi del paper que té el complex Unc5-GPC3 en la migració neuronal. En els laboratoris, lʼequip va identificar la presència dʼaquest nou complex proteic al cervell durant el desenvolupament dʼaquest òrgan. Gràcies a aquesta troballa, van focalitzar la recerca en lʼestudi dʼaquest complex durant la migració de neurones en lʼescorça cerebral. Mitjançant diferents tècniques, van modificar els llocs dʼunió dʼaquestes proteïnes als cervells de ratolí i això ha permès demostrar la seva funció durant el procés.

Metodològicament, també ha estat decisiva lʼobtenció de lʼestructura del complex proteic a través dʼuna cristal·lografia de raigs X per conèixer els llocs dʼunió entre les proteïnes. Gràcies a aquesta contribució del grup dʼOxford, sʼhan pogut desenvolupar anticossos molt petits (nanoanticossos) que poden facilitar o bloquejar la formació dʼaquest complex. «Hem aconseguit introduir aquests nanoanticossos al cervell mentre estava en fase de desenvolupament per veure com aquest complex regula la migració de les neurones. A més, també hem aplicat mètodes microfluídics per estudiar el comportament de les neurones corticals mitjançant lʼenginyeria de proteïnes basada en lʼestructura», apunta del Toro.

Noves eines per regular la migració de neurones i cèl·lules tumorals

Les alteracions en el procés de migració de les neurones en lʼescorça cerebral poden causar alteracions cognitives i problemes dʼaprenentatge, entre dʼaltres. Des dʼuna perspectiva més clínica, en el cas dels tumors com el neuroblastoma tots els processos que en regulen la disseminació tenen un gran impacte la prognosis de la patologia.

«Els resultats i les eines generades per lʼestudi del complex Unc5-GPC3 en la migració de les neurones són ideals per a futurs estudis sobre la seva funció al cervell. Concretament, aquest treball ens dona els instruments idonis per estudiar les funcions del complex en altres sistemes on opera, com en diferents regions del cervell durant el desenvolupament o en la migració dʼaltres tumors. Com que les proteïnes que formen el complex poden interaccionar amb altres components, serà interessant descobrir si aquest complex es pot modificar incorporant noves proteïnes per adaptar dʼaquesta manera la resposta de les cèl·lules en migrar per diferents entorns», conclou el professor Daniel del Toro.

Article de referència:

Akkermans, O. et al. «GPC3-Unc5D complex structure and role in cell migration». Cell, octubre de 2022. DOI:10.1016/j.cell.2022.09.025