TDAH i conductes impulsives: noves dianes potencials per abordar el tractament dels trastorns neuropsiquiàtrics

El treball, de caràcter preclínic, lʼha elaborat el Grup de Recerca de Neurofarmacologia Molecular, sota la direcció del professor Vicent Casadó, de la Facultat de Biologia i de lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB). També hi participen equips de lʼInstitut Nacional sobre lʼAbús de Drogues dels Instituts Nacionals de la Salut (NIH) dels Estats Units i de lʼInstitut dʼInvestigació en Enginyeria Genètica de lʼArgentina.

Els complexos α2AR-D4R: més enllà del model dels monòmers

El gen receptor de dopamina del tipus 4 (DRD4) presenta diferents polimorfismes genètics que sʼhan associat en la bibliografia científica amb diferències individuals relacionades amb trets de la personalitat i trastorns neuropsiquiàtrics.

El treball descriu una relació entre lʼexpressió del gen que codifica la variant del receptor de dopamina D4.7 i el TDAH o el trastorn per ús de substàncies (TUS). Els resultats també revelen una associació entre el gen que codifica per a lʼadrenoreceptor α2A i el TDAH. Localitzats a les neurones piramidals de lʼescorça prefrontal, els adrenoreceptors α2A (α2AR) són les principals dianes farmacològiques que faciliten els efectes terapèutics dels psicoestimulants —com el metilfenidat o la guanfacina— emprats en el tractament del TDAH.

Lʼestudi revela que aquests receptors són capaços dʼassociar-se per constituir complexos o heteròmers α2AR-D4R. Aquesta hipòtesi de treball, confirmada pels resultats, es basava en la seva associació amb la impulsivitat i el TDAH, la localització simultània en neurones piramidals corticals i la capacitat constatada dels receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) per formar heteròmers funcionals entre si. La recerca, que sʼha dut a terme en cèl·lules transfectades i en models animals transgènics de laboratori que expressen el receptor D4.7R humà, també explora la funcionalitat dels heteròmers α2AR-D4R i el seu interès potencial com a diana per desenvolupar noves estratègies terapèutiques que abordin el tractament del TDAH i la impulsivitat.

«En lʼestudi demostrem que els receptors α2AR poden formar complexos oligomèrics amb el polimorfisme més comú del receptor D4R (el D4.4R) i també amb el polimorfisme menys comú (el D4.7R), que sʼha correlacionat amb la manifestació de TDAH», afirma la investigadora Verònica Casadó-Anguera, primera autora de lʼarticle.

Lʼús de catecolamines —noradrenalina i dopamina, així com fàrmacs sintètics— en el protocol investigador ha revelat lʼexistència de diferències en lʼafinitat i la senyalització segons la variant del receptor D4 de dopamina que integra el complex heteromèric amb els adrenoreceptors α2A. Així, en el cas de lʼheteròmer α2AR-D4.4R, els dos receptors es poden activar mitjançant dopamina i norepinefrina. En canvi, dins de lʼheteròmer α2AR-D4.7R, el receptor D4.7R no pot ser activat per aquests lligands catecolaminèrgics ni per lligands de D4R exògens.

«La interacció negativa que hem descrit entre els dos receptors dins de lʼheteròmer α2AR-D4.4R desapareix quan sʼimplica la variant D4.7R relacionada amb el TDAH —continua Verònica Casadó-Anguera— o bé quan pertorbem la formació dʼheteròmers amb pèptids del domini transmembrana dels receptors implicat en la seva interacció. Aquest fet confirma lʼespecificitat dels efectes observats».

Lʼheteròmer α2AR-D4R, per tant, podria ser considerat un dispositiu molecular que detecta i respon a petites variacions en la concentració de catecolamines endògenes, apunten els autors.

«En síntesi, el treball demostra que la interacció negativa que sʼestableix de manera fisiològica entre aquests dos receptors —amb un paper decisiu en el control de la impulsivitat i lʼatenció— no es produeix quan lʼindividu expressa el polimorfisme “anòmal” D4.7R. Aquesta variant, que també es pot associar amb el receptor adrenèrgic α2AR, actua com un simple “convidat de pedra”, però és incapaç de regular-lo, una condició que desemboca en un excés dʼimpulsivitat», explica Vicent Casadó.

Una nova perspectiva per dissenyar futurs fàrmacs

Prop del 40 % dels medicaments comercialitzats avui dia sʼadrecen a lʼampli grup de proteïnes de la família GPCR, que són un objectiu clau de la recerca biomèdica i dels programes de desenvolupament de nous fàrmacs.

No obstant això, malgrat lʼelevada presència dʼaquests fàrmacs al mercat, lʼèxit terapèutic dels medicaments dirigits a GPCR no és total. «Considerem que això sʼexplica perquè la majoria de les estratègies actuals per al desenvolupament de medicaments consideren els GPCR com a entitats monomèriques i no tenen en compte que els GPCR es puguin associar en complexos heteromèrics», afirma Vicent Casadó.

Tal com apunten els autors, lʼenfocament monomèric conduiria a dirigir-se a algun component que no sempre és equivalent a escala farmacològica i funcional a la diana real, que són els oligòmers GPCR.

«Així doncs, el treball publicat a Pharmacological Research descriu per primer cop un nou heteròmer entre receptors GPCR i presenta resultats innovadors de gran interès en neurofarmacologia. Aquesta línia de treball podria contribuir a redirigir el focus del disseny de nous tractaments farmacològics per tractar els trastorns neuropsiquiàtrics relacionats amb la impulsivitat i el TDAH que impliquin dos membres dʼaquesta família: els receptors α2AR i els D4R», conclou lʼexperta Estefanía Moreno, membre del Grup de Neurofarmacologia Molecular de la UB i de lʼIBUB.

Article de referència:

Casadó-Anguera, V.; Moreno, E.; Sánchez-Soto, M.; Sheng Cai, N.; Bonaventura, J.; Homar-Ruano, P.; Rubinstein, M.; Cortés, A.; Canela, E. I.; Ferré, S.; Casadó, V. «Heteromerization between α2A adrenoceptors and different polymorphic variants of the dopamine D4 receptor determines pharmacological and functional differences. Implications for impulsive-control disorders». Pharmacological Research, agost de 2021. Doi: 10.1016/j.phrs.2021.105745