Un equip de la UB i lʼIBUB revela lʼextraordinària plasticitat del receptor de glucocorticoides

L'estudi de l'equip revela la gran plasticitat del receptor de glucocorticoides, que és capaç de formar dímers, tetràmers i complexos amb altres proteïnes.
L'estudi de l'equip revela la gran plasticitat del receptor de glucocorticoides, que és capaç de formar dímers, tetràmers i complexos amb altres proteïnes.
Recerca
(05/12/2022)

Els glucocorticoides, com la cortisona, són uns dels medicaments antiinflamatoris més emprats; es fan servir en el trasplantament dʼòrgans i per tractar lʼasma, la psoriasi i fins i tot la COVID-19. En la seva acció farmacològica és decisiva lʼactivitat del receptor de glucocorticoides (GR), un factor de transcripció que regula processos vitals en la fisiologia humana. Tot i això, lʼestructura tridimensional detallada dʼaquest receptor nuclear —una les dianes terapèutiques més importants en la indústria farmacològica— és encara una incògnita per a la comunitat científica.

L'estudi de l'equip revela la gran plasticitat del receptor de glucocorticoides, que és capaç de formar dímers, tetràmers i complexos amb altres proteïnes.
L'estudi de l'equip revela la gran plasticitat del receptor de glucocorticoides, que és capaç de formar dímers, tetràmers i complexos amb altres proteïnes.
Recerca
05/12/2022

Els glucocorticoides, com la cortisona, són uns dels medicaments antiinflamatoris més emprats; es fan servir en el trasplantament dʼòrgans i per tractar lʼasma, la psoriasi i fins i tot la COVID-19. En la seva acció farmacològica és decisiva lʼactivitat del receptor de glucocorticoides (GR), un factor de transcripció que regula processos vitals en la fisiologia humana. Tot i això, lʼestructura tridimensional detallada dʼaquest receptor nuclear —una les dianes terapèutiques més importants en la indústria farmacològica— és encara una incògnita per a la comunitat científica.

Ara, un estudi publicat a la revista Nucleic Acids Research revela per primer cop que el GR és una proteïna molt plàstica i amb una estructura altament versàtil: els seus monòmers (molècules constituents) són capaços dʼautoassemblar-se de maneres ben diferents per formar dímers, tetràmers i complexos amb altres proteïnes en el nucli cel·lular per controlar lʼexpressió de nombrosos gens.

La descoberta de la versatilitat estructural i funcional del GR i el seu procés dʼautoassemblatge molecular (oligomerització) contribuirà a dissenyar fàrmacs més selectius amb les formacions específiques del receptor, i també menys tòxics per evitar els greus efectes secundaris que generen els corticoesteroides clàssics en els pacients.

Lidera lʼestudi la professora Eva Estébanez, de la Facultat de Biologia i de lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), amb seu al Parc Científic de Barcelona (PCB). El treball té com a primeres coautores Alba Jiménez i Andrea Alegre (UB-IBUB). També hi participen els equips dirigits pels experts Pablo Fuentes, de lʼInstitut de Recerca de lʼHospital de la Santa Creu i Sant Pau; Diego Presman, de la Universitat de Buenos Aires, i Gordon Hager, dels Instituts Nacionals de Salut (NIH) dels Estats Units a Bethesda.

Evitar els efectes secundaris dels glucocorticoides

Lʼestructura tridimensional del GR, que és essencial per a la seva activitat fisiològica, ha estat qüestionada en la literatura científica. La primera estructura del domini dʼunió als lligands del GR (GR-LBD) es va publicar el 2002 a la revista Cell. Segons aquest model, dues molècules del GR-LBD sʼassociaven per formar un dímer en una formació mai fins llavors descrita en receptors nuclears.

Aquesta descoberta va obrir un debat científic —que encara continua avui dia— sobre la formació del GR i el seu estat dʼoligomerització a les cèl·lules. Com que les empreses farmacèutiques han tingut un gran interès per desenvolupar fàrmacs contra el GR, la major part dels estudis estructurals posteriors sʼha centrat en la interacció del GR-LBD amb els compostos terapèutics. Com a resultat, lʼanàlisi de lʼestat dʼoligomerització del GR es va deixar de banda i es va generar una elevada quantitat de dades estructurals que van quedar-se sense analitzar en detall.

La recerca sobre lʼacció dels glucocorticoides sense efectes secundaris sʼha basat exclusivament en aquest model parcial de lʼestat de dimerització del GR. Tradicionalment, es considerava que el GR, un cop era activat per corticoesteroides, tenia la capacitat de dur a terme diferents funcions a la cèl·lula segons el seu estat dʼoligomerització: com a monòmer reprimia gens proinflamatoris, mentre que com a dímer podia induir lʼexpressió de gens antiinflamatoris.

Aquest dogma va ser qüestionat quan lʼequip col·laborador dels NIH a Bethesda va demostrar que el GR també podria actuar com un tetràmer (quatre molècules de GR unides, potser un dímer de dímers) i tenir activitat fisiològica, mentre que la forma monomèrica del receptor no regulava cap funció.

Tanmateix, amb la informació que es coneixia sobre lʼestructura del GR no es podia explicar com formava el receptor aquests tetràmers a escala cel·lular. «El nostre treball analitza el potencial dʼoligomerització del GR-LBD i constata com aquest receptor pot formar fins a 20 dímers diferents. Els resultats suggereixen que alguns dʼaquests dímers es poden associar per formar tetràmers funcionals quan el receptor sʼuneix a lʼADN», detalla la professora Eva Estébanez, del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia de la UB.

El treball també ha identificat formes hexamèriques no funcionals en mutants del GR que sʼhavien descrit en pacients que no responen als corticoesteroides (síndrome de Chrousos o de resistència als glucocorticoides). «Per tant, el nostre estudi associa per primer cop la formació dʼoligòmers no funcionals de GR (o de qualsevol altre receptor nuclear) a una malaltia humana endocrinològica rara de resistència als glucocorticoides», indica Estébanez.

Una plasticitat estructural desconeguda en altres receptors nuclears

Per assolir els resultats, lʼequip ha aplicat un ampli ventall de tècniques, des de la cristal·lografia de raigs X amb radiació de sincrotró (ALBA-CELLS), fins al mètode conegut com a number and brightness, una tècnica capdavantera de microscòpia que permet visualitzar lʼestat dʼoligomerització del GR en cèl·lules vives.

El treball ha permès explicar des del punt de vista estructural com es poden formar els dímers i tetràmers de GR, i com el domini dʼunió al lligand és clau per a aquestes múltiples formacions. Lʼanàlisi de totes les dades estructurals disponibles per al GR, juntament amb les noves estructures resoltes pel grup UB-IBUB, ha permès determinar una plasticitat estructural mai vista en altres receptors nuclears.

«Aquesta versatilitat permet al GR formar dímers amb diferents formacions que es poden modular, fins a cert punt, segons el tipus de lligand que sʼuneixi al receptor, i això explicaria la capacitat del GR per formar tetràmers», indica la investigadora Alba Jiménez.

«Els nostres resultats reforcen les dades que demostren la formació de tetràmers actius quan el receptor sʼuneix a lʼADN i consoliden la hipòtesi que el mecanisme dʼacció del GR en la regulació de la transcripció és molt més complex i versàtil», apunta lʼexperta Andrea Alegre.

Aquest abordatge multidisciplinari ha permès transferir els resultats de les observacions derivades de lʼestructura de la proteïna als processos que tenen lloc a escala cel·lular, un progrés científic amb implicacions dʼinterès en fisiologia humana i la lluita contra algunes malalties.

 

Article de referència:

Jiménez-Panizo, Alba; Alegre-Martí, A. et al. «The multivalency of the glucocorticoid receptor ligand-binding domain explains its manifold physiological activities». Nucleic Acids Research, desembre de 2022. Doi: 10.1093/nar/gkac1119