Els transportadors, via dʼentrada al medi intracel·lular
Els transportadors de nucleòsids són proteïnes de membrana que poden captar i transportar nucleòsids, unes biomolècules formades per la combinació dʼun sucre i una base nitrogenada que participen en múltiples processos cel·lulars (síntesi dʼàcids nucleics, metabolisme energètic, etc.). Aquests transportadors, a més, són també la porta dʼentrada a la cèl·lula de molts compostos anàlegs als nucleòsids, com ara fàrmacs citotòxics amb activitat antitumoral i antiviral.
Segons explica el catedràtic Marçal Pastor Anglada, director de la recerca i cap del Grup de Recerca Consolidat de Farmacologia Molecular i Teràpies Experimentals (MPET) de la UB, «el paper dels fàrmacs derivats de nucleòsids en la quimioteràpia del càncer i les malalties virals és conegut i estudiat des de fa anys. En canvi, el que és més recent és lʼestudi de lʼactivitat biològica dels transportadors de nucleòsids, i més en concret, des de la perspectiva del transport de fàrmacs per al disseny de noves teràpies antitumorals».
Molts transportadors de nucleòsids i de fàrmacs anàlegs presenten diferents patrons dʼexpressió en cèl·lules de teixits sans i en cèl·lules tumorals. Un cop a lʼinterior de la cèl·lula, els fàrmacs transportats poden interferir en les rutes lligades a la proliferació cel·lular (tumors) o la replicació vírica. Les proteïnes hCNT, en concret, són una família de transportadors de nucleòsids dʼalta afinitat per a molts fàrmacs. Sʼexpressen en moltes cèl·lules diana i en totes les barreres epitelials determinants en farmacocinètica (epiteli intestinal, fetge, ronyó, i també en barrera placentària en el cas dels humans).
El transportador hCNT1: més enllà de la captació de nucleòsids
Lʼefecte terapèutic de molts fàrmacs derivats de nucleòsids està molt condicionat per lʼexpressió dʼaquests transportadors en cèl·lules transformades o infectades. La nova recerca, centrada en lʼexpressió del transportador hCNT1, es basa en lʼestudi de models dʼadenocarcinoma pancreàtic humà en ratolins de laboratori, desenvolupats per lʼexperta Sandra Pérez Torras. Segons el treball de lʼequip de la UB, el creixement tumoral sʼinhibeix en presència del transportador hCNT1 i, encara més sorprenent, això passa independentment de lʼadministració de fàrmacs a les cèl·lules neoplàsiques.
El transportador hCNT1 es comportaria com un transceptor —amb activitat dual—, que té un paper rellevant en la biologia i el desenvolupament de tumors. «És a dir, més enllà de la funció original de transportar nucleòsids i fàrmacs derivats de nucleòsids, la presència del transportador definiria una cadena dʼinteraccions proteiques que afectarien altres vies lligades a la proliferació i la migració de les cèl·lules tumorals», subratlla el catedràtic Pastor Anglada, que és també cap del grup CIBERehd de Regulació dels Sistemes de Transport. «Aquests efectes —continua— també sʼobserven quan es restitueix lʼexpressió dʼuna proteïna hCNT1 mutada que ha perdut la capacitat de transportar nucleòsids».
Dissenyant futures estratègies contra el càncer
Moltes cèl·lules tumorals podrien proliferar perfectament en condicions dʼabsència dʼaquests transportadors. Aquesta nova i inesperada funció biològica de la proteïna hCNT1, que és paral·lela a la captació de nucleòsids per a la cèl·lula, indica que el problema no vindria per la desaparició dʼuna via dʼentrada de fàrmac. Al capdavall, el fet que hCNT1 sʼexpressi en la cèl·lula tumoral condicionaria una sèrie de propietats fenotípiques del tumor de manera independent al seu paper en el transport de fàrmacs. Aquesta dualitat en lʼactivitat biològica podria donar-se en altres transportadors de la família hCNT.
Desenvolupar models estructurals de transportadors de nucleòsids, potenciar les línies de genòmica funcional amb models animals, i identificar diferències estructurals i funcionals dels transportadors de nucleòsids entre el món procariota i lʼeucariota són algunes de les futures fronteres dʼaquest àmbit de la recerca internacional, que té en el punt de mira el disseny de noves aproximacions terapèutiques per inhibir el desenvolupament i la proliferació de cèl·lules tumorals.
