Trobada per primer cop la relació del càncer amb errors en la protecció dels cromosomes

Els investigadors s'han centrat en les mutacions que afecten el gen <i>POT1</i>, implicat en la protecció dels extrems dels cromosomes, els telòmers.
Els investigadors s'han centrat en les mutacions que afecten el gen POT1, implicat en la protecció dels extrems dels cromosomes, els telòmers.
Recerca
(18/03/2013)

Un estudi publicat aquest diumenge, 17 de març, a la revista Nature Genetics explora un nou mecanisme bioquímic que pot ser la causa del desenvolupament de diversos tumors, incloent-hi la leucèmia limfàtica crònica, una forma de càncer que cada any afecta més d'un miler de nous pacients a Espanya.

Els investigadors s'han centrat en les mutacions que afecten el gen <i>POT1</i>, implicat en la protecció dels extrems dels cromosomes, els telòmers.
Els investigadors s'han centrat en les mutacions que afecten el gen POT1, implicat en la protecció dels extrems dels cromosomes, els telòmers.
Recerca
18/03/2013

Un estudi publicat aquest diumenge, 17 de març, a la revista Nature Genetics explora un nou mecanisme bioquímic que pot ser la causa del desenvolupament de diversos tumors, incloent-hi la leucèmia limfàtica crònica, una forma de càncer que cada any afecta més d'un miler de nous pacients a Espanya.

El treball ha estat dirigit pels investigadors Elías Campo, de la Facultat de Medicina de la UB, l'Hospital Clínic de Barcelona i l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS); Carlos López-Otín, de l'Institut Universitari d'Oncologia de la Universitat d'Oviedo, i María Blasco, directora del Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques (CNIO), i representa un nou avenç del Consorci Espanyol per a l'Estudi del Genoma de la Leucèmia Limfàtica Crònica (CLL Genome).

La leucèmia limfàtica crònica és el tipus de leucèmia que més sovinteja als països occidentals. Un cop desxifrats els canvis genètics i epigenètics més freqüents en el seu desenvolupament, cal conèixer quins mecanismes bioquímics són alterats per aquests canvis, per tal de poder millorar el diagnòstic i el tractament de la malaltia. Així, seguint els treballs previs dels dos últims anys, els investigadors s'han centrat en les mutacions que afecten el gen POT1, implicat en la protecció dels extrems dels cromosomes, els telòmers. És la primera vegada que apareix mutat en un càncer humà un gen amb aquesta funció. Tal com expliquen els investigadors, «fa molt temps que s'estudia la biologia dels telòmers perquè les alteracions en el seu manteniment s'associen al càncer i també a l'envelliment». Però encara que es coneixen mecanismes pels quals les cèl·lules tumorals alteren els telòmers, les mutacions en el gen POT1 revelen una altra ruta fins ara desconeguda.

Cada cromosoma té a l'extrem, als telòmers, un caputxó protector format per proteïnes, i POT1 és la grapa que el fixa al seu lloc unint-lo al DNA telomèric. Les mutacions que s'han trobat en el gen POT1 són les que li impedeixen complir aquesta funció. Per tant, el DNA de l'extrem del cromosoma es queda sense la seva coberta protectora. L'estudi de la ruta bioquímica que porta d'aquestes anomalies al creixement descontrolat dels limfòcits B pot proporcionar claus importants sobre la leucèmia limfàtica crònica i sobre el càncer en general. 

Un dels gens que muten més sovint en leucèmia

A més, després d'analitzar el genoma de 341 pacients de leucèmia limfàtica crònica, comparant en cada cas els gens de cèl·lules sanes amb els de cèl·lules tumorals, s'ha descobert que POT1 és un dels gens que muten més sovint en aquesta malaltia.

Els resultats previs del CLL Genome ja havien mostrat que en aquesta malaltia hi intervenen més de mil mutacions, i que cada pacient presenta una combinació única de centenars d'aquestes mutacions. Una de les troballes més sorprenents dels estudis del Consorci és la gran diversitat genètica i molecular de la malaltia. Els gens mutats identifiquen subgrups relativament petits de pacients amb característiques diferents en la seva malaltia. De fet, les mutacions que es repeteixen més es troben només en el 15 % dels pacients. Així i tot, la identificació representa un gran avenç, perquè és un pas cap a l'objectiu de les teràpies personalitzades, adaptades al perfil genètic de cada tumor 

En el treball publicat, els investigadors han trobat que el 3,5 % dels pacients amb leucèmia limfàtica crònica presenten mutacions en el gen POT1, però aquesta xifra puja fins al 9 % en el subgrup de pacients amb una forma especialment agressiva de la malaltia. D'aquesta manera, l'estudi identifica el gen POT1 com un dels més importants en la malaltia. Tal com conclou Campo, «els pacients amb mutacions a POT1 pertanyen al grup amb més mal pronòstic. Per tant, la intervenció terapèutica sobre aquesta ruta podria ajudar al tractament d'un grup de pacients les perspectives clíniques dels quals són, en l'actualitat, molt desfavorables». 

El CLL Genome està finançat pel Ministeri d'Economia i Competitivitat a través de l'Institut de Salut Carlos III, i s'emmarca dins del Consorci Internacional del Genoma del Càncer (ICGC). Fa tres anys, la revista Nature va ressaltar la rellevància potencial dels resultats de recerca que s'esperen de l'ICGC per al desenvolupament de nous mètodes de diagnòstic i teràpies contra el càncer, ja que aquest consorci planeja coordinar a escala global la seqüenciació i l'anàlisi de 500 genomes tumorals de cadascun dels cinquanta càncers més freqüents. Des de llavors, Nature i Nature Genetics han publicat en diversos articles els avenços dels participants espanyols a l'ICGC, basats en l'anàlisi de les alteracions genòmiques i epigenòmiques de més de cent pacients amb leucèmia limfàtica crònica. El nou estudi que publica Nature Genetics aprofundeix en un dels descobriments més sorprenents derivat d'aquests primers treballs, i contribueix a emfatitzar la rellevància de la dinàmica dels telòmers, estructures decisives per comprendre millor processos tan complexos com el càncer i l'envelliment. 

La contribució espanyola a aquest consorci internacional integra el treball de més d'una dotzena d'institucions, entre les quals s'inclouen la Universitat de Barcelona, l'Hospital Clínic de Barcelona, l'IDIBAPS i l'Institut Català d'Oncologia, tots ells centres adscrits al HUBc, el campus de la salut de la UB. Així mateix, hi col·laboren l'Institut Universitari d'Oncologia de la Universitat d'Oviedo, el Centre de Regulació Genòmica de Barcelona, el Centre d'Investigació del Càncer de Salamanca, el Banc Nacional d'ADN, el Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques, la Universitat de Deusto, la Universitat de Santiago de Compostel·la, el Barcelona Supercomputing Center (situat al Barcelona Knowledge Campus, BKC) i el Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica.

 

Article:

A. J. Ramsay, V. Quesada, M. Foronda, L. Conde, A. Martínez-Trillos, N. Villamor, D. Rodríguez, A. Kwarciak, C. Garabaya, M. Gallardo, M. López-Guerra, A. López-Guillermo, X. S Puente, M. A. Blasco, E. Campo i C. López-Otín. «POT1 mutations cause telomere dysfunction in chronic lymphocytic leukemia». Nature Genetics, 2013. doi:10.1038/ng.2584