Generat un nou model basat en cèl·lules mare per estudiar una malaltia ultrarara que causa parkinsonisme infantil

Aquesta malaltia causa una disminució important de la dopamina —un dels neurotransmissors més importants del sistema nerviós central— al cervell, i deriva en parkinsonisme infantil. Alguns pacients milloren molt amb el tractament, però d’altres són refractaris i continuen amb símptomes greus de motilitat i discapacitat intel·lectual.

El model reprodueix fidelment les característiques patològiques de la malaltia: s’ha creat a partir de cèl·lules de la pell de pacients, les quals s’han reprogramat en cèl·lules mare pluripotents capaces de convertir-se en qualsevol tipus cel·lular, i posteriorment s’han diferenciat a neurones.

«El model proporciona una eina molt valuosa per investigar els mecanismes patogènics d’aquesta patologia, així com per desenvolupar noves teràpies que millorin la gestió dels pacients. Fins i tot pot ajudar a la implantació de teràpies personalitzades, ja que no tots els pacients responen al tractament», explica la professora Antonella Consiglio, cap de grup de recerca a la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) i l’IDIBELL, investigadora ICREA Acadèmia i una de les líders del projecte.

Tal com passa a nivell fisiològic, les neurones diferenciades a partir de cèl·lules mare dels pacients presenten nivells molt baixos de dopamina. «A més, aquestes neurones mostren defectes morfològics que no s’havien aconseguit detectar amb altres aproximacions experimentals», detalla Alba Tristán Noguero, primera signant del treball i investigadora postdoctoral del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la Facultat de Biologia de la UB i l’IIB Sant Pau.

El model també aconsegueix reproduir la resposta al tractament que s’havia observat en pacients: el tractament amb dopamina només permet revertir els símptomes d’aquells pacients amb una THD lleu, mentre que els pacients severs no responen al tractament i acaben desenvolupant afectacions cognitives.

Com a conclusió ben destacada, l’estudi revela que en el model que reprodueix la condició més severa de THD l’administració primerenca de dopamina —quan les neurones encara s’estan diferenciant— aconsegueix prevenir els efectes de la malaltia. Aquest resultat suggereix que el tractament podria funcionar en els pacients més severs si s’aplica mentre el cervell s’està desenvolupant durant el desenvolupament del cervell.

«Aquest és el primer model de THD capaç de reproduir les característiques dels pacients lleus i severs de manera diferencial, i que a més reprodueix la seva resposta diferencial al tractament», apunta Àngels García Cazorla, colíder del treball, professora de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, cap de grup a l’IRSJD i a la Unitat de Malalties Neurometabòliques de l’Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, i membre del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER).

En el treball també hi han participat els experts Irene Fernández Carasa, Carles Calatayud, Arianna Colini Baldeschi, Meritxell Pons Espinal i Ángel Raya (UB-IDIBELL); Cristina Bermejo Casadesús, Mercè Pineda i Rafael Artuch (IRSJD); Leticia Campa, Francesc Artigas i Analia Bortolozzi (IDIBAPS), i Rosario Domingo Jiménez i Salvador Ibáñez (Hospital Verge de l’Arrixaca i Institut Murcià de Recerca Biosanitària Verge de l’Arrixaca).

El treball forma part d’un projecte de recerca del parkinsonisme infantil finançat per la Fundació La Marató de TV3 en què participen les investigadores Antonella Consiglio i Àngels García Cazorla, colíders d’aquest article. El treball també ha rebut el suport del Consell Europeu de Recerca (ERC), el Ministeri d’Economia i Competitivitat (MINECO), el Ministeri de Ciència i Innovació (MCIN), els fons europeus Next Generation, l’Institut de Salut Carlos III (ISCIII), el Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER) i l’Agència Estatal de Recerca (AEI).

Article de referència:

Tristán-Noguero, A; Fernández-Carasa, I. et al. «iPSC-based modeling of THD recapitulates disease phenotypes and reveals neuronal malformation». EMBO Molecular Medicine, febrer de 2023. Doi: 10.15252/emmm.202215847