Nova descoberta sobre els factors relacionats amb la progressió de la malaltia d’Alzheimer
Un equip de recerca de l’Institut de Neurociències de la Universitat de Barcelona (UBneuro) ha descobert nous mecanismes moleculars relacionats amb el declivi cognitiu associat a la malaltia d’Alzheimer, la demència més habitual en la població. El treball, dut a terme amb models animals de la malaltia, descriu per primer cop el rol decisiu de la proteïna RTP801 en unes cèl·lules nervioses conegudes com astròcits durant la progressió d’aquesta malaltia neurodegenerativa.
Un equip de recerca de l’Institut de Neurociències de la Universitat de Barcelona (UBneuro) ha descobert nous mecanismes moleculars relacionats amb el declivi cognitiu associat a la malaltia d’Alzheimer, la demència més habitual en la població. El treball, dut a terme amb models animals de la malaltia, descriu per primer cop el rol decisiu de la proteïna RTP801 en unes cèl·lules nervioses conegudes com astròcits durant la progressió d’aquesta malaltia neurodegenerativa.
La recerca, publicada a la revista Alzheimer’s & Dementia —la publicació principal de l’Associació Americana d’Alzheimer—, obre un escenari nou per descriure noves dianes terapèutiques en la lluita contra aquesta patologia.
El treball l’han desenvolupat la investigadora Almudena Chicote i els membres de l’equip dirigit per la professora Cristina Malagelada, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i l’UBneuro, en col·laboració amb experts del Centre per a la Producció i Validació de Teràpies Avançades (Creatio) de la UB, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i l’àrea de Malalties Neurodegeneratives del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBERNED).
Proteïna RTP801, astròcits i neurodegeneració
En la malaltia d’Alzheimer, encara sense cura, es produeix una acumulació de plaques de β-amiloide fora de les neurones i de cabdells de proteïna tau hiperfosforilada dins de les neurones. La proteïna RTP801, codificada pel gen DDIT4 a les neurones de l’hipocamp, està implicada en la neuroinflamació, la neurotoxicitat i la progressió de la malaltia, tal com va detallar l’equip científic en un treball anterior (Cell Death and Disease, 2021).
Com en altres malalties que alteren la funció cerebral i causen la mort cel·lular, en aquesta patologia es produeix una interacció complexa entre diferents tipus de cèl·lules del sistema nerviós central..
«Els astròcits, abans considerats cèl·lules de suport passius, actuen com a reguladors actius dels processos neurodegeneratius, inclosos el manteniment de l’equilibri inhibitori-excitatori i les respostes neuroimmunes. RTP801 és una proteïna de resposta a l’estrès implicada en la disfunció neuronal, però el seu paper específic en els astròcits no era ben conegut», detalla la professora Cristina Malagelada, del Departament de Biomedicina de la UB i el CIBERNED.
Mitjançant tècniques de teràpia gènica, l’equip va explorar els efectes del silenciament de l’expressió de la proteïna RTP801 en astròcits de l’hipocamp dorsal en models animals de la malaltia. En el marc de la recerca, es va analitzar l’impacte del silenciament gènic en la memòria espacial, les interneurones positives per a la parvalbúmina (PV+) i la connectivitat cerebral funcional, uns factors que estan interconnectats a través de la funció dels circuits neuronals inhibidors.
«En l’Alzheimer, la disfunció d’aquests circuits condueix al deteriorament cognitiu, la desregulació emocional i la interrupció de l’activitat de la xarxa cerebral, que són aspectes clau de la progressió de la malaltia. A més, en l’estudi també vam examinar la seva influència en els marcadors neuroinflamatoris, en concret, l’astrogliosi, la microgliosi i l’activació de l’inflamsoma», detalla la investigadora Almudena Chicote (UBneuro i CIBERNED), primera autora de l’article.
Segons l’estudi, quan es redueixen els nivells d’RTP801 en astròcits del model animal d’Alzheimer, la hiperconnectivitat d’aquestes xarxes cerebrals també disminueix. Per tant, tot indicaria que la normalització de l’expressió RTP801 ajudaria a restablir una connectivitat de la xarxa del cervell similar a la dels individus sans.
Canvis metabòlics i neuronals
L’equip també ha descobert que els nivells del GABA —un neurotransmissor essencial per inhibir l’excitabilitat cerebral— estan reduïts en els models animals d’Alzheimer. Ara bé, aquesta condició es pot revertir parcialment quan se silencia l’expressió de la proteïna RTP801 en astròcits. Aquests canvis metabòlics s’han relacionat amb la pèrdua d’un tipus específic d’interneurones PV+ que sintetitzen GABA a l’hipocamp.
«Per tant, el silenciament de la proteïna RTP801 pot ajudar a revertir part del dany a les interneurones PV+ a l’hipocamp, i això podria ajudar a restaurar la producció adequada de GABA i millorar la funció cerebral», detalla Almudena Chicote.
L’estudi també suggereix que la connectivitat aberrant de la xarxa cerebral —la hiperconnectivitat o l’augment de l’activitat de la xarxa cerebral— observada en alguns models podria explicar-se per la toxicitat de la proteïna RTP801 en les neurones PV+ de l’hipocamp, que són productores clau de GABA. «La reducció d’RTP801 va restaurar parcialment aquestes neurones i va millorar els nivells de GABA», explica la investigadora.
L’equip té previst ampliar les línies de recerca per reforçar les descobertes in vitro i validar l’ús del silenciament de la proteïna RTP801 en futures estratègies terapèutiques per abordar la malaltia d’Alzheimer.
Article de referència:
Chicote-González, Almudena et al. «Astrocytes, via RTP801, contribute to cognitive decline by disrupting GABAergic-regulated connectivity and driving neuroinflammation in an Alzheimer’s disease mouse model». Alzheimer’s & Dementia, maig de 2025. DOI: 10.1002/alz.70051.
Galeria multimèdia
