El virus de l'hepatitis A: nous avenços per millorar les estratègies terapèutiques contra la malaltia

Segons l’OMS, cada any es registren al voltant d’1,4 milions de casos d’hepatitis A, una malaltia causada pel virus de l’hepatitis A (VHA), que es transmet sobretot per via orofecal mitjançant aigua o aliments. El VHA és un virus de la família dels picornavirus (amb RNA com a material genètic), amb càpsida icosaèdrica, altament resistent a les condicions ambientals, i del qual només hi ha descrit un únic serotip. «És un virus amb moltes particularitats, difícil d’e studiar i de manipular al laboratori. Encara es desconeixen molts aspectes de la seva biologia: té un cicle de replicació molt lent, i això fa que el procés per obtenir l’antigen per a les vacunes sigui també lent i costós», comenta Albert Bosch. 

En el treball s’estudia el mecanisme de la traducció del missatge genètic i la síntesi de les proteïnes en el VHA: una maquinària biològica complicada on participen els ribosomes, el tRNA (RNA de transferència), l’mRNA (RNA missatger) i els aminoàcids que formaran les cadenes peptídiques. La informació genètica, en concret, es transmet en forma de codons de l’mRNA, que són els triplets de bases nitrogenades que codifiquen informació per cada aminoàcid. Els tRNA, que tenen l’anticodó o fragment complementari a l’mRNA, són les molècules que adapten la informació química de l’mRNA a la seqüència dels aminoàcids que formaran les proteïnes.

Segons els autors, conèixer l’estratègia específica en l’ús dels codons del VHA seria un factor clau per millorar el control sobre la replicació del virus. «Cada organisme té una determinada signatura d’ús pels codons. En el cas dels virus, que són paràsits intracel•lulars estrictes, l’ús dels codons se sol adaptar al que fa la cèl•lula hoste. Aquesta utilització dels codons està lligada als tRNA que emprarà el virus durant el seu cicle vital, i que seran produïts per la maquinària cel•lular», explica la professora Rosa M. Pintó.

Des d’una visió evolutiva, s’interpreta que aquest mecanisme pot respondre a la selecció traduccional, un procés d’alta eficiència biològica amb màxima sincronització entre l’ús dels codons i els tRNA que més s’expressen en la cèl•lula. Però en el cas del virus de l’hepatitis A, el procés no sempre és així: un altre mecanisme biològic —la selecció per a una cinètica de traducció òptima— determina que hi hagi codons que s’aparellin amb tRNA abundants i d’altres que ho facin amb tRNA més rars. El VHA, a més, és un virus molt particular; utilitza codons molt diferents dels de la cèl•lula hoste, és a dir, té un ús de codons desoptimitzat. «Trobar un tRNA poc abundant és molt més difícil, depèn de l’atzar. En aquest punt, la traducció al ribosoma s’alenteix, i el plegament de les proteïnes en vies de síntesi està més ben controlat», apunta Rosa M. Pintó.

Si les condicions són òptimes, és possible optimitzar l’estratègia del virus? Per esbrinar-ho, els experts van dissenyar un protocol amb el fàrmac actinomicina D, que inhibeix la traducció cel•l ular sense afectar la vírica, per afavorir que el virus utilitzi els recursos biològics. Sorprenentment, en condicions òptimes de disponibilitat de tRNA, la resposta del virus va ser modificar l’ús dels codons en la línia de tornar a utilitzar els tRNA menys abundants, i per tant, de donar prioritat a la via biològica més lenta. El virus va poder fer aquesta adaptació a les noves condicions, a través d’un canvi en l’ús dels codons, gràcies a la dinàmica de replicació en quasiespècies que presenten els virus RNA. L’evolució que va presentar la població vírica sembla adaptar-se a la famosa paradoxa evolutiva de la Reina de Cors, de Leigh van Valen (1973), inspirada en els relats de Lewis Carroll: els éssers vius evolucionen constantment per mantenir-se en la seva posició dins d’un ambient sempre canviant. L’ús estratègic dels codons menys freqüents, segons els experts, afavoriria la supervivència del virus en millorar el procés de plegament de les proteïnes de la càpsida, la coberta proteica del virus que és altament estable en el medi extern.

Com es podria accelerar el cicle biològic del VHA? Hi ha altres virus amb estratègies similars? Esbrinar si aquest és un mecanisme únic en el cas del virus de l’hepatitis A, i dissenyar estratègies genòmiques per optimitzar l’ús dels codons i el procés de replicació del virus, obtenir-ne soques més eficients i abaratir costos de producció de la vacuna contra aquesta malaltia hepàtica, són alguns dels nous reptes científics del Grup de Recerca de Virus Entèrics de la UB, un equip pioner a escala internacional en investigació sobre l’ús de codons en picornavirus.

Més informació:

ARAGONÈS, Lluís; GUIX, Susana; RIBES, Enric; BOSCH, Albert; PINTÓ, Rosa M. «Fine-Tuning Translation Kinetics Selection as the Driving Force of Codon Usage Bias in the Hepatitits A Virus Capsid». PLoS Pathogens, 2010, 6(3): e1000797.