Descobert un nou mecanisme de regulació de c-Src, la proteïna humana lligada a l'oncogèn més antic conegut

La regió del domini únic estudiat participa en unions secundàries a lípids. Això posiciona la part plegada més a prop o més lluny de la membrana cel·lular.
La regió del domini únic estudiat participa en unions secundàries a lípids. Això posiciona la part plegada més a prop o més lluny de la membrana cel·lular.
Recerca
(18/02/2013)
La proteïna c-Src és una forma cel·lular associada al primer oncogèn (una forma mutada dʼuna proteïna que causa la transformació de les cèl·lules sanes en canceroses) descoberta en el virus del sarcoma de Rous fa més de cent anys i que sʼha estudiat extensament des dels anys vuitanta. La capacitat oncogènica de la proteïna c-Src està lligada a defectes en la seva regulació. En un treball liderat per lʼinvestigador de la UB Miquel Pons i que acaba de publicar Scientific Reports, sʼha descobert una nova regió de regulació dʼaquesta proteïna que, en ser alterada, afecta la supervivència de les cèl·lules on es troba.
La regió del domini únic estudiat participa en unions secundàries a lípids. Això posiciona la part plegada més a prop o més lluny de la membrana cel·lular.
La regió del domini únic estudiat participa en unions secundàries a lípids. Això posiciona la part plegada més a prop o més lluny de la membrana cel·lular.
Recerca
18/02/2013
La proteïna c-Src és una forma cel·lular associada al primer oncogèn (una forma mutada dʼuna proteïna que causa la transformació de les cèl·lules sanes en canceroses) descoberta en el virus del sarcoma de Rous fa més de cent anys i que sʼha estudiat extensament des dels anys vuitanta. La capacitat oncogènica de la proteïna c-Src està lligada a defectes en la seva regulació. En un treball liderat per lʼinvestigador de la UB Miquel Pons i que acaba de publicar Scientific Reports, sʼha descobert una nova regió de regulació dʼaquesta proteïna que, en ser alterada, afecta la supervivència de les cèl·lules on es troba.
Segons Miquel Pons, que és director del Grup de Recerca de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN) de Biomolècules, associat al Departament de Química Orgànica de la UB, «el descobriment de nous mecanismes de regulació en una proteïna tan important i tan estudiada com la c-Src posa de manifest la importància dʼestudis originals basats en lʼestructura molecular per trobar noves activitats biològiques i suggereix noves estratègies en la lluita contra en càncer». 
 
En el treball, dut a terme in vitro i in vivo, sʼha analitzat el paper de lʼanomenat domini únic, una regió molt poc estudiada fins ara i que presenta grans diferències entre proteïnes de la mateixa família. Els estudis in vivo sʼhan fet utilitzant com a model oòcits de Xenopus laevis, que per la seva mida permeten injectar dins de la cèl·lula lʼRNA que codifica la proteïna c-Src, o bé RNA amb una mutació de la regió del domini únic de la proteïna c-Src.
 
Així, es va observar que la proteïna c-Src tenia lʼefecte de fer madurar més ràpidament els oòcits, però en el cas de la proteïna mutada, el resultat és que la major part dels oòcits acabaven morint. La recerca, doncs, ha permès mostrar «la rellevància biològica de les interaccions del domini únic de la proteïna c-Src i suggereix que podria ser possible actuar sobre c-Src de manera que lʼactivació, en comptes de causar la transformació de cèl·lules normals en cèl·lules canceroses, causi la mort dʼaquestes cèl·lules abans que puguin desenvolupar el seu potencial patològic», conclou  lʼinvestigador.
 
L'estudi ha estat possible gràcies a la instrumentació de la Instal·lació Científico Tecnològica Singular de RMN de la UB, ubicada al Parc Científic de Barcelona (PCB), en què han participat Margarida Gairí, dels Centres Científics i Tecnològics de la UB, així com investigadors de lʼIRB Barcelona, centres adscrits al campus dʼexcel·lència internacional BKC.
 
Proteïnes desordenades: la part desconeguda del genoma
 
Des del punt de vista estructural, la proteïna c-Src està formada per zones plegades i zones no plegades, també anomenades desordenades, a les quals pertany el domini únic estudiat en aquest treball. Habitualment es pensa que les proteïnes, quan estan plegades, són actives, i quan no ho estan, perden lʼactivitat. «Però això no sempre és així», assegura Pons. En la seqüenciació del genoma humà es va veure que només un terç de les proteïnes que el formen són plegades, un altre terç són majoritàriament desordenades i el darrer terç es tracta de proteïnes on coexisteixen regions dels dos tipus, tal com passa amb la c-Src. Tenint en compte que el 80 % de les proteïnes associades a càncer tenen regions desordenades, és evident que «aquestes regions són rellevants per al funcionament correcte de certes proteïnes que asseguren una bona coordinació del creixement de les cèl·lules individuals en els teixits sans, però que poden provocar el desenvolupament de càncers quan modifiquen la seva activitat», explica lʼexpert. «El descobriment de les proteïnes desordenades és molt recent i encara estan molt poc estudiades», assegura Pons.
 
La proteïna c-Src sʼadhereix a la membrana cel·lular per un dels extrems dʼaquest domini únic. A lʼaltre extrem hi ha la part plegada, la que té capacitat de modificar altres proteïnes i que és, en últim terme, la responsable de lʼactivitat de la c-Src. «En el treball hem descobert que aquesta regió del domini únic participa en unions secundàries a lípids. Això posiciona la part plegada més a prop o més lluny de la membrana i canvia possiblement el repertori de molècules amb què c-Src pot interaccionar, la qual cosa altera els efectes de la seva activitat. També hem vist que hi ha tota una sèrie dʼinteraccions que poden modular aquesta posició», apunta Pons.
 
 
Article:
Yolanda Pérez, Mariano Maffei, Ana Igea, Irene Amata, Margarida Gairí, Angel R. Nebreda, Pau Bernadó i Miquel Pons. «Lipid binding by the Unique and SH3 domains of c-Src suggest a new regulatory mechanism». Scientific Reports, 18 febrer de 2013. Doi: 10.1038/srep01295