Descoberta una mutació que predisposa a la fractura de fèmur en pacients medicats contra lʼosteoporosi
Un equip dʼinvestigadors de la Universitat de Barcelona i de lʼInstitut Hospital del Mar dʼInvestigacions Mèdiques (IMIM) han descobert una nova mutació que predisposa que lʼos sigui vulnerable als bisfosfonats, un fàrmac emprat per tractar lʼosteoporosi però que en lloc dʼenfortir lʼos i evitar-ne fractures, induiria un problema crític i faria el fèmur més propens a fracturar-se. La nova recerca, de gran transcendència clínica, ha aparegut a la revista New England Journal of Medicine, la publicació amb més impacte científic en biomedicina.
Un equip dʼinvestigadors de la Universitat de Barcelona i de lʼInstitut Hospital del Mar dʼInvestigacions Mèdiques (IMIM) han descobert una nova mutació que predisposa que lʼos sigui vulnerable als bisfosfonats, un fàrmac emprat per tractar lʼosteoporosi però que en lloc dʼenfortir lʼos i evitar-ne fractures, induiria un problema crític i faria el fèmur més propens a fracturar-se. La nova recerca, de gran transcendència clínica, ha aparegut a la revista New England Journal of Medicine, la publicació amb més impacte científic en biomedicina.
La recerca sʼha dut a terme en el marc dʼuna col·laboració entre metges i investigadors de lʼIMIM i del Servei de Medicina Interna de lʼHospital del Mar, pertanyents al Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa de Fragilitat i Envelliment Saludable (CIBERFES), juntament amb un equip científic liderat pels professors Daniel Grinberg i Susana Balcells, del Grup de Genètica Molecular Humana de la Universitat de Barcelona, lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) i el Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER). També hi han col·laborat de forma externa equips de la Universitat dʼOxford (Regne Unit) i de lʼHospital Reina Sofia de Còrdova (Espanya).
Lʼosteoporosi produeix fractures que afecten fins al 40 % de persones de més de cinquanta anys. Per la seva eficàcia i cost reduït, els bisfosfonats es troben en la primera línia del tractament terapèutic. No obstant això, el seu ús sʼha associat a una fractura atípica de fèmur. «Tot i la raresa dʼaquesta complicació, i considerant que són moltíssimes més les fractures que sʼeviten que no pas les que són induïdes, la por per aquesta complicació ha reduït molt la prescripció dʼaquests fàrmacs, especialment en tractaments de llarga durada», explica el Dr. Adolf Díez, responsable de lʼestudi i membre del Grup dʼInvestigació Musculoesquelètica de lʼIMIM. En conseqüència, la majoria de persones en alt risc de fractura per osteoporosi (per exemple, les que ja han tingut fractures) no reben aquest tractament.
La raresa d'aquest problema ha fet sospitar que hi havia una predisposició genètica que feia que algunes persones fossin propenses a presentar fractura atípica. «L'oportunitat que han ofert tres casos de fractura atípica en tres germanes tractades amb bisfosfonats durant diversos anys va obrir la possibilitat d'investigar una base genètica que altrament hauria estat gairebé impossible de detectar», afirma el Dr. Xavier Nogués, cap del Servei de Medicina Interna de lʼHospital del Mar i coordinador del Grup dʼInvestigació Musculoesquelètica de lʼIMIM.
Un estudi exhaustiu del genoma
Un estudi exhaustiu del genoma, mitjançant la tècnica coneguda com a seqüenciació completa de lʼexoma (whole exome sequencing), ha permès trobar, per primera vegada, una mutació comuna a les tres germanes que podria explicar per què van presentar fractura atípica. Aquesta mutació fa malbé una proteïna (GGPPS) que forma part d'una cadena metabòlica —la via del mevalonat— que és essencial per a la salut òssia. Es creu que aquesta mutació fa que l'os sigui vulnerable al fàrmac i, en comptes d'enfortir-lo per evitar fractures, el fa més propens a fracturar-se.
Tal com expliquen els experts Daniel Grinberg i Susana Balcells (UB-CIBERER), «la mutació —que implica el canvi dʼun sol aminoàcid— inactiva lʼenzim necessari per a la síntesi del geranilgeranil pirofosfat, un lípid que ancora diverses proteïnes citosòliques (de la superfamília de les GTPases) a les membranes cel·lulars. Sense el lípid, aquestes proteïnes queden fora de lloc i no poden realitzar les seves funcions, que són essencials per a la supervivència dels osteoclasts, les cèl·lules responsables de reabsorbir la matriu òssia».
«En realitat, els bisfosfonats funcionen en aquesta mateixa direcció perquè bloquegen la via del mevalonat en una reacció prèvia a la que catalitza la GGPPS. Normalment, aquest bloqueig comporta el benefici dʼun fre a la resorció òssia. Entenem que, en les pacients estudiades, la depleció de geranilgeranil pirofosfat per partida doble haurà estat molt més severa, i en comptes de resultar en una funció protectora, haurà donat lloc a una fragilitat que ha desembocat en fractura. No obstant això, ens cal seguir investigant per corroborar aquesta hipòtesi», apunten Grinberg i Balcells.
Davant aquesta troballa, caldrà fer estudis més amplis per poder traslladar a l'assistència dels pacients les tècniques d'anàlisi genètica que permetin detectar qui és propens a la fractura atípica i, per tant, no ha de rebre bisfosfonats. Aquest és un primer pas per poder prescriure amb confiança un tractament que estan rebent milions de persones a tot el món. Per això aquest descobriment va ser seleccionat com el treball de més impacte en el principal congrés sobre malalties òssies del món, el de la Societat Americana per a la Recerca Òssia i Mineral (ASBMR), i ara el publica la prestigiosa revista New England Journal of Medicine.