Un estudi en models animals identifica marques genètiques implicades en les alteracions de memòria associades a la malaltia de Huntington
La malaltia de Huntington és una patologia neurodegenerativa hereditària poc freqüent, que sʼacostuma a manifestar entre els 30 i els 50 anys. Es caracteritza per lʼaparició de símptomes motors, cognitius i psiquiàtrics que alteren de manera significativa la vida dels pacients. Tradicionalment, les manifestacions motores i cognitives dʼaquest trastorn sʼhavien associat a la disfunció dels circuits corticobasals, però actualment se sap que la neurodegeneració es propaga de manera gradual a altres estructures del cervell com ara lʼhipocamp, una regió decisiva per a lʼaprenentatge, la memòria i lʼorientació espacial.
La malaltia de Huntington és una patologia neurodegenerativa hereditària poc freqüent, que sʼacostuma a manifestar entre els 30 i els 50 anys. Es caracteritza per lʼaparició de símptomes motors, cognitius i psiquiàtrics que alteren de manera significativa la vida dels pacients. Tradicionalment, les manifestacions motores i cognitives dʼaquest trastorn sʼhavien associat a la disfunció dels circuits corticobasals, però actualment se sap que la neurodegeneració es propaga de manera gradual a altres estructures del cervell com ara lʼhipocamp, una regió decisiva per a lʼaprenentatge, la memòria i lʼorientació espacial.
«En aquesta àrea del cervell, sembla que certes modificacions químiques en lʼARN missatger —una molècula que conté la informació genètica necessària per sintetitzar proteïnes— afectarien lʼexpressió de gens implicats en els processos de memòria», detalla Verónica Brito, professora de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, membre de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBNeuro) i investigadora del grup de lʼIDIBAPS de Fisiopatologia i Tractament de les Malalties Neurodegeneratives, dirigit pel catedràtic de la UB Jordi Alberch.
Verónica Brito ha dirigit un estudi —publicat a la revista Cellular and Molecular Life Science— centrat en lʼanàlisi de la modificació de lʼARN missatger anomenada m6A, la més abundant en el cervell dels mamífers. «El nostre objectiu era identificar aquestes alteracions de lʼARN i confirmar el seu paper en lʼaparició dels dèficits cognitius en un model animal de la malaltia de Huntington».
«Lʼm6A és una marca epigenètica que consisteix en la incorporació dʼun grup metil al material genètic. Aquesta modificació actua com una mena dʼinterruptor que controla lʼexpressió dels gens, ja que regula el destí i la funció dels ARN missatgers», explica la investigadora, que és membre també del Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED). «Lʼanàlisi de mostres dʼhipocamp dels ratolins emprats com a model de la malaltia mostra canvis en els nivells de metilació dʼARN missatgers relacionats amb diversos mecanismes patogènics del Huntington; principalment, dels canvis involucrats en la disfunció de les sinapsis neuronals, tant en etapes anteriors com posteriors a lʼaparició dels símptomes».
Els resultats de lʼestudi també demostren que, després dʼun entrenament cognitiu, a lʼhipocamp dels animals hi té lloc una pèrdua anòmala dels grups metil m6A en gens essencials per a lʼorganització de les sinapsis. «És possible que això sigui la base dels dèficits cognitius de la malaltia, ja que, si restaurem el patró de metilació mitjançant manipulacions genètiques, les alteracions de la memòria espacial i de reconeixement milloren», declara Anika Pupak, primera autora de l'article.
«Així doncs, la nostra investigació evidencia que les marques m6A de lʼARN missatger constitueixen una nova firma de modificacions postranscripcionals que tenen un paper clau tant en la desregulació genètica com en lʼaparició dels dèficits cognitius de la malaltia de Huntington», subratlla Sílvia Ginés, codirectora del treball. Anika Pupak i Sílvia Ginés són membres de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, de lʼUBNeuro, del grup dirigit pel catedràtic de la UB Jordi Alberch, de lʼIDIBAPS i el CIBERNED.
Lʼestudi, en què han participat equips de la Universitat dʼAarhus coordinats per lʼexpert Ulf Andersson Vang Ørom, ha rebut finançament del Ministeri dʼEconomia i Competitivitat. Al seu torn, la investigadora Anika Pupak, primera autora de lʼarticle, ha estat becada pel programa de doctorat de la Generalitat de Catalunya.
Gràcies a un ajut atorgat el 2021 a Verónica Brito per lʼHereditary Disease Foundation, lʼequip continua amb aquesta línia de recerca. En el marc dʼun nou projecte, en lʼanàlisi del patró de metilació de lʼARN de la huntingtina mutada —una proteïna amb un elevat nombre de repeticions de lʼaminoàcid glutamina, fet que promou la neurodegeneració i causa la malaltia de Huntington— per explorar possibles teràpies gèniques que disminueixin la producció dʼaquesta proteïna tòxica.
Article de referència:
Pupak, A., Singh, A.; Sancho-Balsells, A; Alcalá-Vida, R.; Espina, M.; Giralt, A.; Martí, E.; Ørom, U.A.V.; Ginés, S.; Brito, V. «Altered m6A RNA methylation contributes to hippocampal memory deficits in Huntington's disease mice». Cellular and Molecular Life Science, juliol de 2022. DOI: 10.1007/s00018-022-04444-6.