Lʼevolució de la leucèmia ja està escrita des del seu inici, i per tant, en el primer diagnòstic
Investigadors de la Universitat de Barcelona, lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i lʼHospital Clínic han coordinat un estudi per identificar els mecanismes que determinen lʼevolució de la leucèmia, les recaigudes després del tractament i, en alguns pacients, la transformació en un limfoma molt agressiu. Lʼestudi, publicat a la revista Nature Medicine, demostra que les cèl·lules que provoquen la recaiguda després del tractament i que donaran lloc a la transformació de la leucèmia en un tumor molt agressiu es poden detectar —si bé en una quantitat molt petita— ja a lʼinici de la malaltia, és a dir, molts anys abans que les complicacions es manifestin clínicament. Els resultats dʼaquest treball, finançat amb un ajut dʼun milió dʼeuros de la convocatòria CaixaResearch de recerca en salut, canvien la visió que es tenia de la manera com progressa la leucèmia.
Investigadors de la Universitat de Barcelona, lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i lʼHospital Clínic han coordinat un estudi per identificar els mecanismes que determinen lʼevolució de la leucèmia, les recaigudes després del tractament i, en alguns pacients, la transformació en un limfoma molt agressiu. Lʼestudi, publicat a la revista Nature Medicine, demostra que les cèl·lules que provoquen la recaiguda després del tractament i que donaran lloc a la transformació de la leucèmia en un tumor molt agressiu es poden detectar —si bé en una quantitat molt petita— ja a lʼinici de la malaltia, és a dir, molts anys abans que les complicacions es manifestin clínicament. Els resultats dʼaquest treball, finançat amb un ajut dʼun milió dʼeuros de la convocatòria CaixaResearch de recerca en salut, canvien la visió que es tenia de la manera com progressa la leucèmia.
Lʼarticle lʼhan coordinat Elías Campo, catedràtic de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, director de lʼIDIBAPS i cap del Grup de Recerca Patologia Molecular en Neoplàsies Limfoides i del grup del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa del Càncer (CIBERONC), i Ferran Nadeu, investigador postdoctoral de lʼIDIBAPS i del CIBERONC. Els primers coautors del treball són, a més de Nadeu, Romina Royo, investigadora del Centre de Supercomputació de Barcelona (BSC-CNS); Ramon Massoni-Badosa, investigador del Centre Nacional dʼAnàlisi Genòmica (CNAG-CRG); Heribert Playa-Albinyana, investigador de lʼIDIBAPS i del CIBERONC, i Beatriz Garcia-Torre, investigadora de lʼIDIBAPS.
La teoria del big bang de lʼevolució del càncer
Fins ara es creia que la leucèmia progressava perquè les seves cèl·lules evolucionaven al llarg del temps i es transformaven en tumors més agressius, atès que de manera progressiva el seu genoma adquiria alteracions que les feien més resistents als tractaments. El nou treball demostra que algunes de les cèl·lules de la leucèmia ja han adquirit aquestes alteracions a lʼinici de la malaltia, però encara es troben en quantitats molt petites. Durant lʼevolució de la malaltia, aquestes cèl·lules més malignes van creixent i, de mica en mica, són seleccionades per, molts anys després, donar complicacions clíniques. «És com si la cèl·lula mare de la leucèmia hagués engendrat moltíssimes llavors filles des de lʼinici de la malaltia, cadascuna amb alteracions diferents que els permetran créixer en el futur, quan les condicions els siguin més adequades», assenyala Elías Campo.
Aquestes observacions confirmen la denominada teoria del big bang de lʼevolució del càncer, que proposa que la cèl·lula original maligna es multiplica ràpidament en un gran nombre de cèl·lules filles molt diverses amb múltiples alteracions que donen lloc a complicacions futures, per un procés de selecció de les més adaptades. «Aquesta nova visió de la malaltia obre la porta a desenvolupar proves diagnòstiques altament sensibles que ens permetin detectar i tractar aquestes llavors tan malignes molts anys abans que puguin créixer de manera descontrolada», explica Campo.
La transformació de la leucèmia limfàtica crònica en un tumor més agressiu
La leucèmia limfàtica crònica (LLC) és la leucèmia més freqüent en el món occidental, amb una incidència dʼuns 5 casos per cada 100.000 habitants cada any. Acostuma a ser indolent, però pot evolucionar cap a un limfoma de cèl·lules B grans molt agressiu que té una supervivència mitjana inferior a un any. Aquesta transformació tumoral es produeix en aproximadament un 5-10 % dels pacients.
Per al treball publicat a Nature Medicine, els investigadors es van plantejar dʼestudiar a fons les alteracions que determinen la progressió de la leucèmia utilitzant mostres de sang obtingudes en diferents moments de la malaltia. En lʼestudi, van aplicar noves tècniques altament sensibles que inclouen la seqüenciació individual del genoma de milers de cèl·lules tumorals en cada moment de lʼevolució. Van recollir mostres dels tumors de 19 pacients amb LLC des del seu diagnòstic, durant les recaigudes després de diversos tractaments i en el moment de la transformació a limfoma agressiu. Així doncs, la recerca cobreix fins a dinou anys dʼevolució de la malaltia.
En lʼestudi, van identificar les alteracions genòmiques que determinen la progressió i, de manera sorprenent, van veure que algunes cèl·lules (poques) ja tenien aquestes alteracions en el moment més inicial de la malaltia. A més, en el metabolisme dʼaquestes cèl·lules més agressives van identificar alteracions que, afortunadament, semblen ser una debilitat, un taló dʼAquil·les que es podria aprofitar per tractar o prevenir aquestes complicacions.
«Hem vist que, si tractem les cèl·lules transformades amb un fàrmac que bloqueja aquest metabolisme, reduïm marcadament el seu creixement», comenta Ferran Nadeu. Aquest fàrmac ja sʼestà provant en assajos clínics en pacients amb altres tipus de leucèmies i tumors sòlids, i lʼestudi actual suggereix que també es podria utilitzar en la leucèmia limfàtica crònica.
«Aquesta recerca il·lustra com es produeix una transformació agressiva en el context dʼun càncer indolent, un fenomen que es podria explorar més enllà dʼaquest tipus de leucèmia», apunta Elías Campo. «Lʼestudi demostra que la seqüenciació dʼADN i ARN unicel·lular és una eina necessària per aprofundir en la biologia del càncer i que ens ajudarà a diagnosticar i a trobar nous tractaments per fer front a la malaltia», conclou.
Lʼestudi ha estat possible gràcies al finançament que la Fundació La Caixa i el Consell Europeu de Recerca (ERC) van atorgar al catedràtic Elías Campo, i al finançament que lʼexpert Ferran Nadeu va rebre de lʼAmerican Association for Cancer Research (AACR), lʼAssociació Europea dʼHematologia (EHA) i el Lady Tata Memorial Trust.
Article de referència:
Nadeu, F. et al. «Detection of early seeding of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia». Nature Medicine, agost de 2022. Doi: 10.1038/s41591-022-01927-8