El fàrmac més comú per a la diabetis de tipus 2 exigeix la intervenció dʼuna proteïna de resposta a lʼestrès cel·lular
La metformina, el fàrmac més prescrit per tractar la diabetis mellitus de tipus 2, requereix la presència del factor de diferenciació de creixement 15 (GDF15) —una proteïna lʼexpressió de la qual augmenta en resposta a lʼestrès cel·lular— per tenir efectes antidiabètics. Així sʼha demostrat en un treball dirigit pel grup del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM) de la Universitat de Barcelona (UB) i de lʼInstitut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en col·laboració amb un equip de lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques Alberto Sols (CSIC-UAM).
La metformina, el fàrmac més prescrit per tractar la diabetis mellitus de tipus 2, requereix la presència del factor de diferenciació de creixement 15 (GDF15) —una proteïna lʼexpressió de la qual augmenta en resposta a lʼestrès cel·lular— per tenir efectes antidiabètics. Així sʼha demostrat en un treball dirigit pel grup del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM) de la Universitat de Barcelona (UB) i de lʼInstitut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en col·laboració amb un equip de lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques Alberto Sols (CSIC-UAM).
Lʼestudi, publicat a la revista Pharmacological Research, revela un mecanisme innovador a través del qual la regulació positiva per la metformina de la citocina GDF15 implicada en la resposta a lʼestrès cel·lular activa un sensor metabòlic (AMPK) que és clau en lʼequilibri energètic. El treball també demostra que aquesta acció de GDF15 és independent de lʼactivació dels seus receptors situats en el sistema nerviós central —els únics coneguts fins ara—, i això suggereix lʼexistència de noves accions dʼaquesta citocina per mitjà de receptors perifèrics encara per determinar.
La diabetis de tipus 2 és un trastorn metabòlic complex que es caracteritza principalment per una quantitat excessiva de glucosa a la sang, a causa de la incapacitat del cos de respondre adequadament a les accions de la insulina —procés conegut com resistència a la insulina— o de produir aquesta hormona. Durant el desenvolupament dʼaquesta patologia, es produeix un estrès cel·lular que provoca un augment de la secreció de citocines com a resposta a aquest procés —per exemple, la GDF15—, les quals activen mecanismes per contrarestar processos com ara la inflamació o la resistència a la insulina.
Malgrat que la metformina és el fàrmac més emprat para tractar la diabetis mellitus de tipus 2, els mecanismes responsables dels seus efectes antidiabètics encara no es coneixen amb exactitud. Per això, en aquest estudi sʼha volgut determinar si lʼacció de la metformina depenia de la proteïna de resposta a lʼestrès GDF15, segons explica el catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, cap de grup del CIBERDEM a la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació i lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB), i coordinador del treball. «La GDF15 és una citocina de resposta a lʼestrès cel·lular (amb nivells augmentats en nombroses malalties, com ara la insuficiència cardíaca, el càncer, el fetge gras o la mateixa diabetis) que sʼha proposat com a biomarcador potencial de moltes malalties, i en aquest treball concret hem estudiat la seva participació en lʼactivació de lʼAMPK mitjançant la metformina», detalla lʼinvestigador.
Per la seva banda, Ángela M. Valverde, cap de grup del CIBERDEM a lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques Alberto Sols (CSIC-UAM) i coautora dʼaquest estudi, considera que «les troballes suggereixen que lʼactivació de lʼAMPK per efecte de la metformina fa créixer els nivells de GDF15, i al seu torn aquesta citocina contribueix a mantenir augmentada lʼactivitat de lʼAMPK».
Un estudi amb ratolins salvatges amb la citocina GDF15 i sense
Per arribar a aquestes conclusions, els investigadors van fer servir ratolins salvatges que expressen GDF15 i també ratolins que no presentaven aquesta citocina. Després de provocar obesitat i diabetis de tipus 2 en aquests ratolins alimentant-los amb una dieta rica en greixos, van observar que lʼefecte antidiabètic que produïa la metformina en els ratolins salvatges desapareixia en els ratolins amb deficiència de GDF15.
Així mateix, lʼactivació de lʼAMPK causada per la metformina al fetge i el múscul en els ratolins salvatges tampoc no apareixia en els ratolins que no expressaven GDF15.
Per tal de descartar la implicació dels receptors centrals de GDF15 en els canvis provocats per GDF15, es van emprar cultius cel·lulars dʼhepatòcits i cèl·lules musculars en què la reducció de lʼexpressió de GDF15 també va atenuar lʼaugment de lʼactivitat de lʼAMPK causada per la metformina. Això suggeria que els efectes de la metformina sobre lʼAMPK eren independents del sistema nerviós central.
Article de referència:
Aguilar-Recarte, D.; Barroso, E.; Zhang, M.; Rada, P.; Pizarro-Delgado, J.; Peña, L.; Palomera, X.; Valverde, A. M.; Wahli, W.; Vázquez-Carrera, M. «A positive feedback loop between AMPK and GDF15 promotes metformin antidiabetic effects». Pharmacological Research, novembre de 2022. Doi: 10.1016/j.phrs.2022.106578