Determinada lʼestructura complexa dels receptors relacionats amb els efectes addictius dels opioides

El nou treball obre perspectives al disseny de nous analgèsics opioides sense efectes addictius.
El nou treball obre perspectives al disseny de nous analgèsics opioides sense efectes addictius.
Recerca
(22/07/2022)

Un estudi publicat a la revista Pharmacological Research revela lʼestructura molecular oligomèrica del complex MOR-Gal1R, un component present en el cervell i implicat en els efectes analgèsics i també addictius de determinats opioides. En el treball hi participen els experts Vicent Casadó, Estefanía Moreno i Verònica Casadó-Anguera, del Grup de Recerca de Neurofarmacologia Molecular de la Facultat de Biologia i lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

El nou treball obre perspectives al disseny de nous analgèsics opioides sense efectes addictius.
El nou treball obre perspectives al disseny de nous analgèsics opioides sense efectes addictius.
Recerca
22/07/2022

Un estudi publicat a la revista Pharmacological Research revela lʼestructura molecular oligomèrica del complex MOR-Gal1R, un component present en el cervell i implicat en els efectes analgèsics i també addictius de determinats opioides. En el treball hi participen els experts Vicent Casadó, Estefanía Moreno i Verònica Casadó-Anguera, del Grup de Recerca de Neurofarmacologia Molecular de la Facultat de Biologia i lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

Coordinen lʼestudi els experts Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Universitat Northeastern de Boston, Estats Units) i Sergi Ferré (Institut Nacional sobre lʼAbús de Drogues dels Instituts Nacionals, Estats Units). Aquest estudi preclínic, basat en lʼús de models cel·lulars i diverses tècniques biofísiques, bioquímiques i farmacològiques capdavanteres (com la microscòpia de fluorescència de reflexió interna total, TIRFM), ha estat destacat pel seu interès científic al web de lʼInstitut Nacional sobre lʼAbús de Drogues.

Receptors, macroestructures i activitat farmacològica

Els receptors Gal1R i MOR pertanyen a la família de receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) que participen en la transducció de diferents senyals cel·lulars i el control de funcions essencials de les cèl·lules. Aquestes estructures poden formar dímers —homodímers o heterodímers— que posseeixen propietats funcionals i farmacològiques diferents de les que tenen els seus components per separat.

El treball presenta diferents evidències in vitro que, en cultius cel·lulars, els receptors Gal1R i MOR prefereixen formar uns complexos homodimèrics (MOR-MOR o Gal1R-Gal1R) quan sʼexpressen per separat. Quan sʼexpressen junts, es formen complexos tetramèrics (heterotetràmers) formats per homodímers dʼambdós receptors (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R).

«Aquesta estructura heterotetramèrica és encara més complexa, ja que, quan sʼuneixen els homodímers dʼambdós receptors i formen el macrocomplex MOR-MOR, es manté la interacció i corresponent senyalització mitjançant la seva proteïna G característica (la proteïna G inhibitòria de lʼadenilat-ciclasa, o Gi)», explica el professor Vicent Casadó, membre del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular i lʼIBUB.

«En canvi —puntualitza—, Gal1R-Gal1R canvia la seva proteïna G inhibitòria característica per la proteïna G estimuladora de lʼadenilat-ciclasa (Gs). Aquest complex oligomèric dʼordre superior conté més de deu subunitats proteiques si tenim en compte els quatre receptors, les dues proteïnes G heterotrimèriques i lʼenzim adenilat-ciclasa sobre el qual actuen ambdues proteïnes G per regular a lʼalça o a la baixa els nivells intracel·lulars del missatger AMP cíclic».

Determinar les característiques moleculars dʼaquesta macroestructura permetria explicar el mecanisme molecular pel qual el neuropèptid galanina —amb propietats neurotròfiques i neuroprotectores— fa disminuir lʼalliberament de dopamina al nucli accumbens induïda pels opioides, tal com va descriure el mateix equip (Journal of Neuroscience, 2016).

«Això seria possible perquè dins de lʼheteròmer, quan sʼuneix al lligand de Gal1R, sʼactiva la proteïna Gs, que interacciona amb la mateixa adenilat-ciclasa que era inhibida per la proteïna Gi activada per MOR, de manera que contraresta els efectes secundaris que els lligands opioides produeixen en activar els receptors MOR de lʼàrea tegmental ventral», detalla la investigadora Estefanía Moreno, del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular i lʼIBUB.

A la recerca de nous fàrmacs no addictius

Cal recordar que, en treballs anteriors, lʼequip de la Facultat de Biologia i de lʼIBUB ja havia demostrat que la major proporció dʼefectes analgèsics —i no eufòrics— de lʼadministració de metadona fan que aquest compost sigui lʼopiaci no addictiu més indicat per tractar el dolor crònic (Journal of Clinical Investigation, 2019). Això sʼexplicaria perquè la metadona actua preferentment sobre els receptors MOR quan no formen heteròmers amb els Gal1R i, per tant, el seu efecte és principalment perifèric.

«Ara, coneixem aquesta macroestructura tetramèrica del complex de receptors, a més de les capacitats diferencials dels lligands opioides per activar MOR en funció de la formació de complexos oligomèrics amb altres receptors. Aquest coneixement facilitarà el disseny futur de fàrmacs opioides que es puguin unir amb més afinitat o bé senyalitzin de manera més eficaç les vies amb els homodímers de receptors opioides mu que amb els heterotetràmers MOR-Gal1R», detalla la investigadora Verònica Casadó-Anguera.

En concret, es tractaria de fàrmacs de receptors mu capaços de discriminar entre els homodímers dʼaquests compostos i els seus heterotetràmers amb els receptors de galanina. «També es podria dissenyar una estratègia que combini lligands dʼopioides amb lligands de Gal1R que sʼuneixin al heterotetràmer i inhibeixin lʼactivació del sistema dopaminèrgic i, per tant, lʼaddicció. Així, previsiblement aquestes teràpies tindran més efecte analgèsic i menys activitat addictiva», conclou lʼequip investigador.

 

Article de referència:

De Oliveira P. A.; Moreno, E.; Casajuana-Martin, N.; Casadó-Anguera, V.; Cai N. S.; Camacho-Hernandez, G. A.; Zhu, H.; Bonifazi, A.; Hall, M. D.; Weinshenker, D.; Newman, A. H.; Logothetis, D. E.; Casadó, V.; Plant L. D.; Pardo, L.; Ferré, S. “Preferential Gs protein coupling of the galanin Gal1 receptor in the μ-opioid-Gal1 receptor heterotetramer”. Pharmacological Research, juny de 2022. DOI:10.1016/j.phrs.2022.106322.